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电子药物进行时,利用大脑的潜力治病 精选

已有 3527 次阅读 2021-6-15 08:56 |系统分类:海外观察

电子药物进行时,利用自己大脑的力量治病!

上世纪30年代,加拿大神经外科医生怀尔德·彭菲尔德(Wilder Penfield)开创了一种大胆的检测大脑皮层功能的方法。他小心翼翼地选择一个电极,将其连接到清醒、同意接受治疗的病人暴露的大脑上,并询问当电流击中不同部位时病人们的感受。

彭菲尔德希望更好地预测,当外科医生不得不切除肿瘤或引发癫痫发作的组织时,哪些大脑功能会受到威胁。他发现,刺激相邻大脑区域会在身体相应部位产生感觉:手、前臂、肘部。他绘制的结果是标志性的“小人大脑褶皱的外层上的地图,代表了身体的表面。

彭菲尔德随后冒险进入了更神秘的领域。当他探测脑岛(皮质的一个深褶)时,一些病人感到恶心或胀气其他人则打嗝或呕吐。“我的胃不舒服,我闻到了药的味道,”一个人说。

彭菲尔德发现,这些内脏信号比大脑对身体表面的映射更难理解。大脑负责不同内部感觉的区域似乎是重叠的。感觉区域很难与那些发送运动指令(如告诉肠道收缩)的区域区分开来。彭菲尔德曾经要求参与者在刺激他们的大脑时吞下一个电极来检测肠道收缩的变化。但是他对人体内部器官的描绘是模糊的,而且在接下来的一个世纪的大部分时间里都是这样。

几十年后,科学家们开始解开我们潮湿、松软、光滑的内脏器官是如何与大脑对话的,以及大脑是如何回应的。这种双向的交流,被称为内感受,包括一个复杂的全身神经和激素系统。最近的很多研究都集中在迷走神经上这是一个由超过10万根纤维组成的庞大而蜿蜒的网络,几乎从大脑的每个内部器官到大脑底部再返回。

利用绘制动物神经路径和测量人类内部感觉的新技术,研究人员正在为彭菲尔德和其他人设计的草图添加令人惊讶的新细节。100多年前,科学家们就已经知道迷走神经在器官和脑干之间传递信号。作为副交感神经系统的一部分,迷走神经在身体放松或从压力中恢复时活跃,它调节诸如心率、呼吸和消化等自主功能。但新的研究表明,由迷走神经纤维携带的信号爬过脑干,揭示了大脑中广泛的内感受网络,它可以解释内部变化,预测身体的需求,并发送命令来满足它们。该网络包括涉及更复杂认知的大脑区域,这意味着监控身体基本工作的神经也会对我们如何记忆、处理情绪、甚至构建自我感觉作出反应和影响。

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新的研究挑战了大脑和身体疾病之间的传统区别,可能为意识的本质提供线索。与更容易理解的感官(如视觉)相比,内感觉就像是“一块新大陆”,école Normale Supérieure的神经科学家凯瑟琳·塔隆-鲍德里(Catherine Tallon-Baudry)说。

有证据表明,内感受是身体和情感健康的关键,迷走神经成为一个诱人的治疗目标。迷走神经刺激(VNS)是一种通过植入锁骨下的装置向迷走神经传递电脉冲的技术,已经在美国被批准用于治疗癫痫和抑郁症。侵入性较低的刺激形式,包括一种将电流传递到颈部皮肤的装置和一种被称为经皮耳穴迷走神经刺激器(taVNS)的耳用装置,正在对类风湿关节炎、肥胖和阿尔茨海默氏症等多种疾病进行研究。国产医疗器械再创新,“耳甲迷走神经刺激器(tVNS)”获批上市

然而,这两种方法如何发挥作用以及如何将副作用降到最低尚不清楚。斯克里普斯研究中心研究内感受的博士后卡拉·马歇尔(Kara Marshall)说,刺激迷走神经“显然会对身体产生很多影响挑战在于找到明确的机制。

要做到这一点,研究人员首先需要绘制迷走神经的复杂连接,然后展示大脑如何表现和回应它的信息。这项任务是艰巨的,因为和许多周围神经一样,迷走神经有许多稀薄的纤维,缺乏脂肪髓磷脂的绝缘层,这使得它们非常难以追踪。

但新的工具正在使这一局面更加清晰。哈佛医学院的细胞生物学家Steve Liberles说,通过单细胞RNA测序,科学家们可以根据细胞的基因表达模式来识别组织中的细胞类型,这最终使得解剖“迷走神经的暗物质”成为可能。他的团队利用遗传学鉴定了啮齿动物中迷走神经细胞类型的“惊人多样性”,包括控制呼吸和引发咳嗽的细胞,感觉血压和氧气的变化,以及检测消化系统中的伸展和营养物质。既然迷走神经这么多样,有没有可能存在感受氢气的?最近,Liberles的团队在脑干中发现了与迷走神经相连的细胞,这些细胞可以引发恶心。这一发现可能会导致更耐受的化疗,避免刺激这些神经通路,甚至压制它们。精准医学的前体是精准理解身体,精准理解每个细胞。

 

研究人员还可以向实验室动物注射一种狂犬病毒,这种病毒通过连接的神经元从器官传播到大脑。匹兹堡大学的神经科学家彼得·斯特里克(Peter Strick)将这种病毒注射到大鼠的胃中,发现了通向嘴岛叶的迷走神经通路。嘴岛叶是一个鲜为人知的区域,被认为负责处理内部器官的感觉并调节情绪。斯特里克后来证明,那些岛叶细胞刺激消化,而从运动皮层延伸到胃的第二迷走神经束则起相反的作用——阻止酸的产生和肌肉收缩,帮助消化和移动食物。

 

这项研究结果去年发表在《美国国家科学院院刊》上,它可能会重新唤起压力导致胃溃疡的观点。上世纪80年代,在一项导致2005年诺贝尔奖的研究将其追溯到幽门螺杆菌感染之后,这一观点在很大程度上被摒弃了。但斯特里克说,这项新研究表明,压力通过扰乱迷走神经通路,可能会阻碍消化,并为胃里诱发溃疡的细菌创造一个更有利的环境。

其他关于迷走神经连接的研究表明,它们影响记忆和学习。在2018年的一项老鼠研究中,南加州大学的神经科学家斯科特·卡诺斯基(Scott Kanoski)切断了胃和海马体之间的感觉迷走神经连接,海马体是大脑中对形成记忆至关重要的区域。这种干扰妨碍了动物记忆新的物体和位置,减缓了神经元的生成。内感受信号帮助海马体形成维持生命的记忆:例如,我们最后在哪里找到了真正好吃的零食,或者什么食物让我们生病。

最近的研究显示,迷走神经回路也驱动动机和情绪。2018年,杜克大学(Duke University)的神经科学家Diego Bohórquez发现了老鼠肠道中被称为神经足类的营养感知细胞与大脑之间的直接迷走神经联系。在第二项研究中,西奈山伊坎医学院的神经科学家伊万·德阿劳霍(Ivan de Araujo)发现,用激光刺激这些回路会触发大脑中奖赏性神经递质多巴胺的释放,促使啮齿动物寻求更多刺激。这些研究有助于解释为什么吃东西会让人感觉良好,以及刺激人们的迷走神经是如何减轻抑郁的。

一个紧迫的问题是,大脑和身体之间的交流是如何出错的。2019年,西奈山神经科学家保罗·肯尼在老鼠身上发现了尼古丁成瘾和2型糖尿病之间惊人的联系。肯尼发现,当尼古丁与大脑habenula区域的神经元受体结合时,它会促使胰腺释放胰高血糖素,这是一种能提高血糖的激素。随着时间的推移,这些信号会给胰腺带来压力,增加患糖尿病的风险。与此同时,长期高糖水平——通过迷走神经和其他内感受通路传递——导致habenula对尼古丁的反应不那么强烈,促使大鼠寻求更多的药物。这一结果表明,糖尿病可能会使人更容易对尼古丁上瘾。

肯尼说,在这项研究之前,“我在研究上瘾时没有考虑过脖子的部位”。现在,尼古丁摄入、代谢失调和上瘾之间的复杂联系让他质疑成瘾是否真的可以被认为是一种纯粹的大脑失调。

尽管一些精神疾病明显起源于大脑,“我相信在其他情况下(它们)可能起源于身体,”范斯坦医学研究所主席神经外科医生凯文·j·特雷西说。他的团队研究了大脑和内脏之间的信号如何调节免疫系统,最近在小鼠脑干中发现了一组细胞,它们通过迷走神经向脾脏发送信号来调节炎症

美国东北大学的神经学家丽莎·费尔德曼·巴雷特(Lisa Feldman Barrett)指出,有证据表明,情绪障碍可能源于代谢问题,而代谢问题反过来又可能源于影响大脑的压力源,比如早期儿童创伤、忽视或睡眠剥夺。这样的体验也可以塑造我们如何解释内心的感觉。巴雷特说,大脑不是被动地接收信息,而是不断地建立一个感官条件模型,并猜测是什么导致了这些条件,以便作出正确的反应。“你感到胸口一阵痉挛,你的大脑就会判断这是因为你晚餐吃得太多了,还是这是心脏病发作的早期征兆。”

然而,彭菲尔德发现,研究人类如何体验他们的内部感觉是很棘手的。许多信号都是无意识的,当我们意识到它们时,它们往往是模糊和模棱两可的,使人们很难报告他们正在经历的事情。如果视觉就像高清电视,“我们的内感受意识就像20世纪50年代暴雨中接收不良的黑白电视,”巴雷特说。

常用的内感受意识测试要求人们检测或计算自己的心跳,这是一种由迷走神经传递的内感受信号。但这些任务很难在休息的时候完成,而且很容易受到先前关于心率的知识(比如佩戴健身追踪器)的影响。其他的内感受性测试是可怕的或不舒服的,比如服用一种肾上腺素类药物,使你的心跳或吞下一个在你的胃肠道膨胀的气球。而且,为了测试一个人的意识而扰乱生命过程,比如心跳,可能会有侵入性和风险,Laureate大脑研究所的神经科学家Sahib Khalsa说:“你需要安全探测内部感受的方法。”

Khalsa是那些寻求微创措施的人之一。他的团队最近让40名健康人士吞下一颗胶囊,胶囊在胃部移动时随机发出嗡嗡声。卡莎自己服用了一颗胶囊,她说这是一种奇怪的感觉。“想象一下,如果你把手机调成震动,然后吞下去,然后有人开始给你打电话。”

能更好地探测振动时间的人在覆盖后内侧皮层的头皮电极上显示出更强的脑电图(EEG)反应,后内侧皮层是与身体意识相关的大脑区域,Khalsa的团队在2月份的bioRxiv上发表了一篇预印本。他希望这种嗡嗡作响的药丸能够证明是一种测试人的内感受敏锐度并确定其与身体和心理健康之间联系的简便方法。

“关于内感受意识的争论之一是,多一点还是少一点是好,”国家补充与综合健康中心的分主任陈雯(音)说,他最近召开了国家卫生研究院第一次关于内感受研究的会议。哈佛大学Athinoula a . Martinos生物医学成像中心的神经科学家Vitaly Napadow补充说,患有广泛性焦虑症或肠易激综合症的人可能“过分关注身体的感觉”。他说,认知训练可能帮助他们管理压倒一切的内在感觉。

迷走神经刺激系统也可以改变神经流量,影响大脑节奏。Napadow正在与加州医疗技术公司Cala Health合作,开发一种可以戴在耳朵上的taVNS装置,它可以随着人的呼吸节奏提供刺激。该设计基于大脑成像数据,显示当一个人呼气时,脑干对刺激更敏感。他的目标是治疗慢性疼痛和偏头痛等疾病,方法是增强脑干到大脑高级区域的信号传输,这些区域通过去甲肾上腺素和血清素等信号分子来抑制疼痛感知。

科学家们还不能完全确定人耳中的迷走神经是如何连接到大脑的,也不能完全确定taVNS装置是如何工作的。但是这项技术提供了一种手术植入迷走神经刺激器之外的非侵入性选择。这些设备很难从伦理上进行研究,部分原因是研究人员必须经常把它们植入控制组的参与者中,而控制组的参与者将长时间不接受电刺激。植入物还需要手术移除,并可能产生头痛、恶心和咳嗽等不良副作用。

纳帕多医院是100多个临床试验之一,测试tavnes用于创伤后应激障碍、败血症和阿尔茨海默氏症等多种疾病,甚至用于预防COVID-19住院患者的急性呼吸窘迫综合征。Tübingen大学的神经科学家尼尔斯·克鲁默(Nils Kroemer)说,这项技术也有可能成为人类的非侵入性研究工具。他发现,人们在刺激神经的右支和左支时,动机是不同的。

其他研究人员正在研究taVNS是否能影响意识本身。在Liège大学医院,神经学家Steven Laureys和他的同事们正在计划一项taVNS的临床试验,以恢复昏迷患者的意识。这些病人处于研究人员所说的意识灰色地带——一种断断续续的、闪烁的意识,通常很难察觉。Laureys说,大约三分之一看起来完全没有反应的人至少有部分意识,但不能交流。

这项试验建立在最近的一项研究的基础上,在这项研究中,Laureys和Tallon-Baudry使用内部感觉作为68名昏迷患者意识的探针。根据标准测试,包括测量大脑新陈代谢的正电子发射断层扫描和核磁共振扫描,研究小组首先确定了这组人中55人有意识的迹象。

接下来,研究人员使用脑电图(EEG)来记录病人对自己心跳的短暂反应。该团队在4月份的《神经科学杂志》上报道称,一种经过训练的机器学习算法将心跳诱发的大脑反应与意识联系起来,准确率达到87%,其中一些参与者被列为最低意识。

如果最初的结果在更大规模的研究中得到支持,这种方法可以提供一种更简单、更便宜的方法,来评估那些对声音或触摸等外部刺激无法明显做出反应的人的意识。该算法还可以预测谁最有可能在taVNS研究等临床试验中做出反应。Laureys团队的目标是在60个昏迷病人身上测试该设备的安全性,其中一半的病人将接受电刺激。然后,研究人员将用标准昏迷恢复量表来衡量他们的反应性。

艾伦脑科学研究所的神经科学家克里斯托弗·科赫(Christof Koch)对心跳法持谨慎态度,他指出,尽管心跳法比标准的床边脑电图测试稍微准确一些,但它仍然不能准确地识别出一些神志清醒的人,这可能会导致错误的康复希望。他补充说,尽管机器学习在区分大脑活动模式方面具有“惊人的准确性”,但它并不能揭示这些模式是如何驱动意识的。尽管如此,像其他许多研究人员一样,科赫相信内感受体验“是意识的一部分”

基本的问题仍然是内感受性体验是如何产生的,以及为谁产生的。科赫想知道,“当机器人的能量耗尽时,它是否有一种感觉,需要尽快找到电源插座?”

Tallon-Baudry看来,对昏迷病人的研究挑战了长期以来认为身体调节与构成自我意识的语言等“高级”心理过程是分开的。四个世纪前,笛卡尔将心灵概念化为与身体分离。但她说,脑电图研究提供了一种不同的观念,即意识是一种微妙而私密的内感受行为:“作为体验的主体,存在于当下。

 

 




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