核苷酸是产生地球上生命的最基本有机分子，长链核苷酸组成基因，单核苷酸则能转导信号或能量。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)不是长链核苷酸，也不是单核苷酸，而是一种二聚核苷酸，这也是一种非常重要的生物功能分子。这种分子最早被发现的功能是能将有机物代谢产生的电子传递给线粒体电子传递链，这是细胞能量代谢的最重要形式的基础。第二种功能是作为组蛋白去乙酰化酶（sirtuins）等酶的辅酶，这类酶对于许多细胞功能具有重要调节作用。最近《自然》杂志的一篇研究论文中，来自瑞士Katsyuba等阐明了细胞内维持NAD +水平的内在机制，并证明调节这一代谢途径可能预防肝脏和肾脏疾病。
简单说，细胞内NAD+池决定于产生和消耗的平衡，NAD+的产生主要依赖于烟酰胺循环。此外还有多种合成NAD+途径，如有一种用色氨酸为原料的从头合成途径。从色氨酸转化为NAD+的酶基因突变可导致人类多系统发育异常，提示这一合成途径具有重要价值。
α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 (ACMS)是一种不稳定NAD+色氨酸合成途径中间产物， ACMS能自发转化为次级中间产物，或能被ACMS脱酸酶(ACMSD)催化降解为其它分子。因此ACMSD能减少从头合成NAD+的数量。ACMSD是一种进化保守的蛋白，序列从线虫到小鼠都没有明星改变。研究论文作者将acsd-1基因抑制，这种基因是线虫的ACMSD。发现线虫合成NAD+的能力显著提高。众所周知NAD+具有延长线虫寿命的作用，作者发现acsd-1基因表达被完全阻断的线虫寿命也明显延长，同时sirtuin酶活性提高，线粒体功能增强，线粒体应激反应下降。小鼠和人类的ACMSD主要高表达在肝脏和肾脏，最近研究提示，肝肾也是色氨酸依赖的NAD+主要器官。Katsyuba等发现，抑制Acmsd表达能提高小鼠肝细胞内NAD+水平和线粒体功能。作者开发了ACMSD化学抑制剂，检验这种抑制剂对提高小鼠两种年龄相关疾病饮食诱导的脂肪肝病和急性肾脏损伤的治疗作用。过去有研究证明NAD+对这些疾病的改善效果。Katsyuba等的研究再次确定了这种治疗潜力。这一研究也说明，只提高从头合成的通路就足以产生显著的肝脏和肾脏疾病治疗效果。但是还需要排除干扰这一途径对皮考啉酸影响的潜在作用。
还有一些基本的问题需要考虑，例如什么样的进化压力让这种合成途径如此保守？为什么从头合成途径只出现在肝脏和肾脏这两个和解毒功能关系密切的器官？也许是因为有毒物质对这种器官的刺激产生的效应。事实是这些器官能将Nam传递到其它器官，这或许是器官代谢合作和器官疾病相关的内在原因。例如有一些慢性肝脏病患者常出现大脑和心脏功能异常。
Katsyuba等开发的ACMSD抑制剂也有希望成为诱导NAD+的临床方法。近20年的研究表明NAD+具有延长寿命的作用。但是寿命是非常复杂的问题，临床可验证效果非常缺乏。临床试验研究NAD+和人类寿命的关系受观察时间和经费限制将非常困难。但是对某些影响寿命的因素，如感染、创伤、手术等情况下，验证NAD+调节剂的效应将相对容易实现。类似的一项临床研究发现，给心脏搭桥手术患者口服Nam能减少手术后肾损伤。
但是口服NAD+前体不一定能提高NAD+水平，所以这需要考虑更多药物模式。ACMSD抑制剂则属于这种新概念。考虑到这种方式这影响肝肾组织，这对于特异性干预特定器官提供了理论和方法基础。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-41174-1143699.html?mobile=1
收藏
