2018年诺贝尔生理学或医学奖授予 James P. Allison 和 Tasuku Honjo。奖励他们在通过抑制负向免疫调节的癌症免疫治疗方法的重要贡献。

2018年医学生理学诺贝尔奖给了肿瘤免疫治疗，但是肿瘤免疫治疗的概念早在100多年前就由美国学者提出，而且进行了1000多患者的临床使用。最早使用的策略就是直接注射细菌，当然效果有好有坏，且存在一定副作用，后来逐渐变成注射死亡的细菌。不过，这种直接注射活细菌的癌症治疗方法仍然有人在研究，而且发现有很不错的效果，这提醒人们应该对这种经典免疫疗法重新认识。

2018年9月30日，在美国癌症免疫治疗会议上，最新报道了一项小规模的临床试验，发现直接向肿瘤组织内注射活细菌确实对一些患者可以产生效果。虽然对这种注射细菌方法的安全性依然存在疑问，但考虑到许多患者对癌症治疗方法产生耐受或无效的现实，细菌注射等疗法仍然值得临床学者的重视。

1890年代，被誉为肿瘤免疫性开山鼻祖的美国肿瘤学家William Coley开始给无法手术的癌症患者注入被杀死的细菌混合物，这种混合物的名字叫Coley毒素。在他从业40多年时间里，Coley一共治疗了超过一千名病人，其中大约500人接近完全缓解。Coley毒素的名气越来越大，包括美国，英国，比利时，中国在内的许多国家也开始使用该疗法。Coley毒素的癌症治疗方法在美国直到1960年代还被销售，但是其他医生质疑Coley的结果，后来随着化疗和放疗成为癌症治疗的标准方法，这种方法逐渐被淘汰。Coley当时并不知道毒素是如何起作用的，他只能慢慢摸索。但在治疗的过程中Coley总结了对于疗效非常关键的几个因素：1. 产生疗效最关键的是能够模拟人体的急性感染状态，病人高烧是产生疗效所必须的。2. 在治疗的前一两个月病人必须每天注射或者隔天注射毒素。为了避免免疫耐受，注射的剂量必须依据病人的反应逐渐提高。3. 最好对原发或者转移肿瘤进行瘤内注射 (肿瘤可及的情况下)。4. 为了防止复发，必须在肿瘤消失后依然每周注射并连续治疗6个月以上。

多名癌症科学家组成的团队4年前根据研究提出，细菌注射可能成为治疗癌症的有效方法。这一思路和经典的Coley毒素有区别，首先是活细菌，其次是直接注射到肿瘤部位。他们先使用狗进行的实验发现，16只癌症狗进行去除毒素基因的活细菌注射后，6只狗的癌症产生了显著效果，癌症体积缩小或消失，在动物实验成功基础上，研究小组给一位53岁女性平滑肌瘤癌症患者进行试验，结果肿瘤体积也明显缩小，虽然这名患者后来还是寻找其他治疗方法。德克萨斯大学MD安德森癌症中心临床肿瘤学家Filip Janku等4年前开始组织了更大规模的临床试验。23个晚期癌症患者，包括乳腺癌和恶性黑色素瘤，进行了单次肿瘤单次注射梭状芽胞杆菌1万至100万芽孢，这是一种休眠状态的细菌。研究小组惊讶地发现，细菌注射的抗肿瘤作用非常好。19例患者中，包括过去报道的一名女性患者，肿瘤都保持稳定，说明肿瘤没有继续生长。虽然都是在肿瘤局部注射细菌，但对非注射部位的肿瘤也产生作用，成像检查发现，非注射部位的肿瘤仍然停止了生长。

研究小组认为，对细菌芽孢产生的炎症反应可能是抗癌免疫活性的原因。11名患者出现炎症反应特征，如发烧、疼痛和局部组织肿胀。细菌瘤体内注射治疗的策略很新，科学家还不确定有效注射剂量，注射剂量是最重要的安全影响因素。试验中发现，2例注射6次最高剂量的患者发生了组织坏疽和败血症，1例发生严重的脓毒症。

Janku说，“我们没有深入机制研究，和许多入侵微生物一样，注射的细菌能够分解肿瘤细胞释放的多种酶，能引起肿瘤局部的免疫炎症反应，但这种过程的细节仍然不清楚”。加拿大免疫学家Dzana Dervovic也认可这种方法，如此高比例患者肿瘤可以保持稳定不生长，说明这种方法发挥了治疗作用。他还对患者产生发烧反应有特殊兴趣。

这毕竟是初步临床研究，没有从患者存活时间上来证明其效果，还不能明确这种效果的长期作用如何，但结果显示了瘤体内注射活细菌方法的安全性，提供了初步抗肿瘤效果的证据。目前研究小组正在准备将这种方法和其他免疫检查点抑制剂方法进行联合治疗的试验。

Roberts N J, Zhang L, Janku F, et al. Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses[J]. Science Translational Medicine, 2014, 6(249):249ra111.

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