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2018年医学生理学诺贝尔奖介绍

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2018-10-1 18:40

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癌症是人类健康的最大挑战，每年有数以百万的人死于癌症。通过刺激免疫系统攻击肿瘤细胞的内在能力，实现治疗癌症的目的，就是2018年诺贝尔奖获得者建立的癌症治疗原理。

James P. Allison研究了一个已知的蛋白质的功能，该蛋白是免疫系统的刹车系统，他意识到阻断这个系统，可释放免疫功能的潜能，激发免疫细胞攻击肿瘤的作用。于是他提出了治疗人类癌症的免疫治疗新概念。

Tasuku Honjo则是发现免疫细胞上的蛋白，对这个蛋白的功能进行深入细致研究后发现，这个蛋白也能作为刹车，但具有不同的作用机制，基于他的发现被证明也是一种非常有效的治疗癌症的免疫治疗方法。

James P. Allison和Tasuku Honjo分别发现了不同的免疫刹车系统，通过阻断相应系统都能建立有效治疗癌症的方法。他们的贡献让人类掌握了癌症免疫治疗的新方法，是癌症治疗领域的里程碑。

1、身体免疫系统能作为治疗癌症的工具吗？

癌症包括许多不同的疾病，其特征是异常细胞在健康组织内不受控制地扩散。许多治疗方法可用于癌症治疗，包括手术、辐射和其他策略，其中一些之前被授予诺贝尔奖。1966年哈金斯的前列腺癌激素治疗，1988年Elion和希金斯关于化学治疗，1990年托马斯骨髓移植治疗白血病。

然而晚期癌症仍然是非常难以治疗，寻找新的治疗策略是迫切需要的。早在100多年前的19世纪末和20世纪初，科学家就提出激活免疫系统攻击肿瘤细胞的概念。当时采取的策略是让患者感染细菌以激活其免疫系统，希望引起对癌症的攻击反应。这些努力只产生了有限的影响，其中只有一个变体策略是今天仍然采用的膀胱癌治疗方法。早期的失败让科学家意识到必须从更基本的免疫功能研究寻找新的方法，许多科学家开始从免疫系统调节的基础研究出发，寻找免疫系统识别癌细胞的基本模式，尽管科学研究取得了长足进步，但是在寻找癌症治疗方法仍然十分困难。

免疫系统的刹车和油门

免疫系统最重要的能力是区分“我”与“非我”，这样才能对入侵的微生物和其他异体产生攻击。T淋巴细胞是实现这一功能的最重要力量。研究表明，T细胞具有一类受体，能结合非我的特征性序列，这样的结合能触发免疫系统产生防御反应。但是要启动免疫防御系统，离不开利用油门系统激活更多细胞共同参与（图）。许多科学家对这一重要的基础研究做出了贡献，也发现存在对T细胞起到“刹车”作用的蛋白质。油门系统和刹车系统的平衡对于控制系统来说都是必须的，这和驾驶机动车的道理一样。这样可确保免疫系统充分参与到攻击外来微生物，同样能避免免疫系统出现飞车，导致免疫过度伤害自身组织。

免疫治疗新概念

1990年代，James P. Allison在加州大学伯克利分校实验室研究T细胞蛋白CTLA-4，当时有许多科学家都发现了CTLA-4具有T细胞刹车功能，但是其他科学家都将这个分子作为治疗自身免疫疾病的目标分子，只有Allison有全新的想法。他已经制造出能结合并阻断CTLA-4功能的抗体（图）。Allison开始探索自己的思路：如果阻断这一系统，是否能解除T细胞刹车系统，启动免疫系统对癌细胞的攻击？1994年，他和同事完成了第一次实验，因为实验非常让人激动，在圣诞节期间重复了实验。结果非常让人吃惊。长癌症的小鼠被竟然能被这种抗体完全治愈。尽管这并没有引起制药公司的兴趣，Allison继续努力开发出治疗人类癌症的新策略。更令人激动的结果在不同的实验室相继报道，2010年一项重要的临床研究结果现实，这种治疗方法对进展期的恶性黑色素瘤能产生非常显著的治疗效果。有许多患者的癌症竟然完全消失，这样的结果过去从来没有发生过。

1992年，Tasuku Honjo 发现PD-1在癌症治疗方法的重要性。这是另外一个T细胞表面蛋白。京都大学的Honjo为了研究这种蛋白，用一系列的精彩实验小心翼翼地探索其功能。结果表明，PD-1也是一种T细胞刹车系统，但是作用机制和CTLA-4不一样（图）。动物实验中，阻断PD-1在对抗癌症方面很有前途。Honjo和许多小组的系列研究给临床利用PD-1铺平了道路。2012年的一个临床研究结果发现，阻断PD-1能治疗不同类型的癌症。戏剧性的是，这种方法不仅能长期缓解癌症发展，而且对转移性癌症也具有治疗作用，过去从来没有在这方面取得过任何进展。

免疫检查点治疗的今天和明天

阻断CTLA-4和PD-1刹车系统的免疫治疗策略，通常被称为“免疫检查点疗法”，彻底改变了晚期癌症患者的预后。类似于其他癌症治疗，免疫治疗也存在副作用，严重时甚至会威胁患者生命。导致副作用的原因是免疫反应的过度导致自体免疫反应，通常是可控的。更有意思的是，一些研究发现，治疗副作用越多越明显，治疗效果越理想。当今比较热门的研究是对机制细节的探索，目的是进一步提高治疗效果，并减少副作用的发生。PD-1是检查点疗法中被证明是更有效，尤其是在几种常见癌症如肺癌、肾癌、淋巴瘤、黑色素瘤。新的临床研究表明，联合两种免疫治疗对黑素瘤的治疗效果更好。两位获奖者鼓励进行这种联合治疗。大量的检查点疗法正在进行对大多数类型的癌症，也有新的检查点蛋白质被测试。

100多年来, 科学家们试图让免疫系统对抗癌症。直到两位两奖获得者的重要发现，才为临床开发出合适的治疗方法。检查点疗法已经对癌症治疗产生了革命性影响，并从根本上改变了人类治疗癌症的态度。