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周期素:学渣的惊天逆袭【下】 精选

已有 13851 次阅读 2015-11-12 14:32 |系统分类:科普集锦

好,继续先惯例啰嗦几句。话说前两天被学生写信投诉了,抗议说为啥博客还不更新呢?咱赶紧回信,说这不正在写吗?慢工出细活喽,马上就贴。写完了搞不清楚有没有错误,于是先发给老板,然后发给众位师兄、同事看看。结果老板马上回信指出了一个严重的错误,咱赶紧改过来,不然闹笑话就不好了。当然还要感谢科大的窦师兄和小师叔老田的建议,以及同事老宁的鼓励。 

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为什么会这样?有两种可能。第一种可能,也是概率最高的可能,就是实验的操作有误。这在生命科学的研究中很正常,全球的实验室里每天都会发现各种各样令人震惊的、炫目的新现象,后来老板们认真推究细节,一般都是缓冲液忘加、细胞污染、抗体效价不高、引物设计出错之类的问题,总之是基本实验技能不过关。所以对于一个有理性有职业修养的学霸来说,看到这类结果估计连眼皮也不抬一下。第二种可能,也是概率极小极小差不多接近六合彩中奖的可能:新的发现。这是因为在已有的研究体系下,理论是确定的,实验预期的结果也大致是可以确定的,因此出错或者出现异常的概率极低。因此,我的第三个问题是:有两种可能,A选项是正确的概率无限趋近于1,而B选项正确的概率无限趋近于0,你会选择A还是B

你会选择什么答案,大家都知道的。但遗憾的是,学渣们一般数学都不怎么好,一个战五渣能够搞清楚概率趋近于10的区别吗?很显然,小蒂同学搞不清楚。因此他犯了第一个严重的错误:选择B。经过多次重复实验,这个蛋白条带如同鬼魅的幽灵般仍然可以稳定的出现,为什么?小蒂不明白,也许只有神才知道。因此三周之后,1982722日的晚上,小蒂同学参加完周五的晚间报告会之后,在酒吧里遇见了咱太师公博士后期间的老板John Gerhart(太师公的师父那咱只能叫祖师爷了)。两人一边喝着二锅头,一边讨论研究中有意思的发现。还没等小蒂讲自己的幽灵蛋白呢,John先开口了,说最近我那个超猛的前博后Marc在做MPFCdc2的另一个名称),这玩意儿相当诡异,LelandPaul不是说这个激酶是调控细胞分裂的吗?可问题在于如果这个激酶一直处于活化状态的话,那细胞应该是持续不停的分裂下去对不对?不对,人类细胞分裂期一般是2小时,而整个细胞周期大约是26~28个小时,也就是说大多数时间细胞是不分裂的,而且咱实验发现,MPF/Cdc2的激活要依赖蛋白质的合成,所以咱猜测肯定有个蛋白质的合成会激活MPF/Cdc2。很多年之后,小蒂同学满含深情的回忆称,那天晚上他听到了神谕,于是迅速就猜到他发现的这个蛋白质很有可能就是Cdc2的调控因子。即使是学渣,也有果断的时候,于是小蒂同学马上忽悠了一个上他暑期班的本科生Tom Evans,俩人花了六周的时间重复结果,并发表了小蒂同学生平第一篇Cell,在这篇文章中,小蒂同学称他们在海胆受精卵中发现了一个新的蛋白质“周期素”(Cyclin),在每次细胞分裂期消失,并且猜测可能调控Cdc2

周期素的发现的确是一篇有意思的论文,其调控Cdc2的猜想也的确足够大胆,但问题在于,小蒂同学在这里犯了第二个严重的错误:没有搞清楚关联性和因果性的区别。细胞中有这么多的基因/蛋白质,以今天能获得的数据来看,在细胞分裂过程中会有许多蛋白质的表达水平发生周期振荡,这些蛋白质难道都能调控Cdc2?为什么不能是Cdc2调控这些蛋白质?周期素的确调控Cdc2的概率有多高?答:同样接近六合彩中奖的概率。所以小蒂同学既然没有办法证明周期素的确调控Cdc2,因此这篇文章发表之后,大家看了也就看了,故事嘛,看看就得了。

这样,我的第四个问题就来了:这个世界上有神吗?答:应该没有,但如果有的话,那应该要么是咱祖师爷John Gerhart,要么就是太师公Marc。因为第一,小蒂同学听到的“神谕”,是John告诉他的。太师公是John的得意门生,俩人在05年合作写了本书,提出一个新理论“趋利变异”(Facilitated variation,用来解释为什么小的、随机的遗传变异可以转变成复杂的、有用的新生物学功能。大致的意思是说一个生命体现在的构造可以决定其本质以及未来变异的程度,这样看上去“随机”的变异并不随机。这是一种决定论的思想,也就是说决定物种演化的遗传变异发生其实没有自由意志。第二,六年之后,太师公研究组在Nature上发表论文,用严密的实验证明周期素的确直接调控Cdc2,并揭示细胞分裂的调控机制:周期素与Cdc2结合并促进其激活活性的上升,当周期素表达水平超过临界点,Cdc2的活性也达到极值并促进细胞分裂,细胞分裂之后周期素迅速被降解破坏从而Cdc2失活,等到细胞分裂间期有足够的蛋白质包括周期素合成之后,又会重新激活Cdc2再次促进细胞的分裂。因此,两个基因之间的相互作用而不是Cdc2本身,精确、有效的调控了细胞的分裂。周期素与Cdc2的相互作用很好地体现了1+1>2的内涵,看不见的“相互作用”决定了看得见的、蛋白质的动态调控。当然,你知道诺奖委员会绝不会给一个看不见的东西颁奖,因此2001年当太师公得知未获诺奖之后,愤然决定创立一个新的学科,并于2003年携手我的师叔公TimothyJ. Mitchison在哈佛大学创立了第一个系统生物学系。第三,很多年来,我一直不明白为何导师会支持我做生信,并且认为这可能就是神的安排。后来明白了,这个神就是太师公,因为所谓的系统生物学,也可以称为网络生物学,看不见的就是这张无形的网。第四,一个很重要的问题是,周期素为何在分裂期发生降解并消失?太师公等人1991年又在Nature上发表一篇论文,证明周期素是通过泛素通路发生降解,这恰好也是泛素系统第一个被发现的重大功能。当然神也有不能的事情,因为泛素发奖还是没有发给太师公。。。

于是,当实验出现异常时,爵爷犯了第一个错误:认真对待并且重复实验。当实验可以稳定重复时,爵爷又犯了第二个错误:混淆关联性和因果性,猜测两个不相关的蛋白质之间可能相关。这本来应该是一个笑话,但神的力量,哦不对,是太师公的力量,却将一个笑话变成现实。因此爵爷在诺奖感言分析他能够获奖的原因,第一是学渣们拼智力当然是斗不过学霸,所以搞搞小技术是有前途的。例如SDS-PAGE变性胶,刚出来那会儿就很难引起学霸们的兴趣:没办法,学霸们实在是太强了,不需要新技术一样可以解决问题,为什么要多此一举呢?变性胶对于蛋白质的检测是非常有力的工具,而非变性胶由于蛋白质会有复杂的结构,因此跑出来的胶上通常蛋白质的条带是模糊的。第二,踩着西瓜皮做实验滑哪儿做哪儿貌似也有道理。例如70年代中期有人用二维胶(2D-Page)研究过这个问题,但是周期素比较特殊,不能在胶上凝聚成点所以观测不到。而改用时间序列的一维胶,则很容易发现周期素的存在。当然这种小技术也只有学渣们才有可能如此离经叛道,学霸们怎么会关心这种不起眼的问题?第三,爵爷文章的最后一句是“I was very lucky”,所以运气好很重要。Peter K. Jackson的综述里(“The hunt forcyclin”),就讲到周期素的观测不容易,例如果蝇的细胞里就看不到,而且好像只有在海胆里才能看到这么漂亮的结果。所以问题在于,有几个学霸会去研究海胆这么生僻的物种?当然另外一个运气好的是:周期素与Cdc2的关系被太师公证明了,并且居然把奖发给了爵爷,运气好真不是盖的啊。

不是结尾的结尾。暑假差不多开始准备写本篇的时候,突然被爵爷的一个英式没品笑话给打断了。起因是201569日,爵爷在韩国参加一个大会,当时有人问他对实验室里女孩儿们有什么看法,爵爷说:第一,你会爱上她们;第二,她们会爱上你;第三,你若批评她们就哭。所以是否男孩儿和女孩儿应该分开在不同的实验室?这个英式笑话究竟是否真的好笑不清楚,但没品程度是在太高了,可能是有史以来最没品的英式笑话之一:第二天伦敦大学学院(University College London)就勒令爵爷辞职,短短一天之内爵爷所有的荣誉职位全部失去。关于这件事情的来龙去脉可参见爵爷的Wiki介绍,媒体的响应也很迅速,例如《镜报》称爵爷是“沙文猪”(Chauvinist pig《独立报》称爵爷是“实验室鼠”(Lab rat,众媒体们痛殴一个70多岁的老人有没有道理不清楚,爵爷用一句话总结:爷这就跪了成不?(I’ve been hung out to dry



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