屠呦呦首创了双氢青蒿素吗?
本文内容：1979年屠呦呦与协作单位共同发表论文“青蒿素的结构和反应”（其中包括双氢青蒿素的合成）。但到1992年屠呦呦声称她本人在1973年，即在青蒿素结构测定之前，就首创了双氢青蒿素。由此引起广泛质疑。
诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说：“生物医学的发展主要通过两种不同的途径，一是发现，二是发明创造” 。2011年拉斯克奖得主屠呦呦在接受美国《临床研究期刊》采访时说：“很荣幸，这两条路我都走了” （文汇报2011年09月22 日）。言下之意是我发现了青蒿素，又发明了双氢青蒿素。
的确，她不但在接受采访时讲了，而且早就白纸黑字写下了。屠呦呦在2009年出版的专著“青蒿及青蒿素类药物”中叙述了她发明双氢青蒿素的全过程。
第187页“双氢青蒿素概论”中写道：中国中医科学院中药研究所抗疟科研组于1972年从中药青蒿中成功的发掘出青蒿素后，即着手其化学结构研究，经化学反应、元素分析、光谱数据分析等，明确青蒿素为倍半萜内酯化合物。为确证结构中羰基的存在，1973年进一步开展青蒿素衍生物研究，青蒿素经硼氢化钠还原得到的化合物，即为屠呦呦于1973年首创的青蒿素衍生物－双氢青蒿素。【参考文献1973年9月20日中国中医科学院中药研究所科技档案000647】，由此也确证青蒿素结构中羰基的存在。
同时，屠呦呦还在她专著的第192页“双氢青蒿素的制备和结构鉴定”中刊出了双氢青蒿素的核磁共振氢谱（CDCl3，60M），图谱上的日期是1973年12月9日（见附件1）；在第193页刊出了双氢青蒿素的红外光谱（KBr），日期是1973年9月（见附件2）。以此证明她发明双氢青蒿素确实是在与上海有机所和生物物理所合作测定青蒿素结构之前。
读了屠呦呦所述的双氢青蒿素发明经过，我们不禁产生以下疑问：
1， 屠呦呦发明双氢青蒿素援引的唯一资料是1973年9月20日中国中医科学院中药研究所科技档案000647。这份档案到底包括了哪些内容？做了多少实验，得到了什么结果？对实验获得的产物测定了多少个物理常数和谱图？更关键的是如何在青蒿素结构测定前就确定获得了双氢青蒿素？1973年12月9日的核磁共振谱与1973年9月20日的000647科技档案有什么关系？凭这张含糊不清的谱图又是如何来确定为双氢青蒿素的？
2， 北京中药所在1975年11月于北京举办的“青蒿研究工作座谈会”上印发了他们的工作报告，内容全面，但有关青蒿素的化学工作部分却很简要（见附件3），抄录如下：
青蒿素II 为白色针状结晶，MP 156-157℃(未校正)，[α]D17º + 66.3 (C 1.64, CHCl3) , MW 282.1472, 元素分析％ C 63.83, H 7.82， 分子式C15H22O5，分子内有内酯、过氧基团；无羟基、酮基；碱处理可得另一内酯化合物；常压下经PtO2/HOAc，Pd/CaCO3, Pd/C 氢化产物相同，不含羟基；经Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4还原，主要产物均为白色固体，IR原有C＝O 基峰消失，出现OH基峰，可以乙酰化。
这份报告既没有提到“双氢青蒿素”“ 硼氢化钠”，也没有双氢青蒿素的化学结构式、熔点等物理常数以及核磁共振谱。一般来说，1975年的总结报告应当比1973年的内容更丰富，数据更多，奇怪的是这份报告却反其道而行之，为什么？
3， 既然在1975年的会议上未出现双氢青蒿素或还原青蒿素的名称，1979年发表在《化学学报》的“青蒿素的结构和反应”的论文中也没有正式命名这个化合物，为什么在屠呦呦专著中的1973年的核磁共振谱和红外光谱上测定样品名称一栏里却堂而皇之地写着还原青蒿素? 这种违反常理的现象如何解释？
4， 大家知道，青蒿素的分子结构和相对构型到1975年底才用X-射线晶体衍射法测定。1973年时屠呦呦和其他人还都不知道青蒿素是一个结构如此奇特的含过氧基团的倍半萜内酯，而她却已经“首创”了青蒿素衍生物－双氢青蒿素。难道她不知道要确定并报道一个新化合物需要有足够的数据，特别是要有化学结构式？
5， 屠呦呦在1985年写信给李英说：“读到你们1981年发表在《药学学报》的“青蒿素类似物的研究”一文后知道双氢青蒿素的一对差向异构体Rf值非常接近，希望了解薄层层析条件（包括溶剂系统，显色剂等），在薄层层析图谱上，哪个是α体，哪个是β体？”（见附件4）。她在2009年出版的专著第193页“双氢青蒿素的制备和结构鉴定”中列出了双氢青蒿素核磁共振谱中的几个数据，在归属时却把大部分数据搞错了。人们难以理解，“首创”双氢青蒿素几十年了，屠呦呦还没有熟悉双氢青蒿素的性质，这又是为什么？
6， 1992年双氢青蒿素片剂被批准生产，并获得1992年中国十大科技成果奖。这个消息使同行们深感意外，因为双氢青蒿素的抗疟活性既不如1987年批准的蒿甲醚和青蒿琥酯，稳定性又较差，怎么会在新药批准的当年，在未经长期临床考验的情况下就得到这么高级别的奖励？对于屠呦呦“首创双氢青蒿素”一事，上海有机所的周维善和吴毓林联合写信给国家科委，并附上试验记录和相关图谱，要求组织调查（见附件5）。国家科委曾要求北京中药所同样提交资料作比对，但他们始终没有出示。然而在2009年的专著中突然冒出了在1973年测定的双氢青蒿素核磁共振谱。这张图谱在这36年间经历了什么样曲折的历程？这个戏剧性的故事相信也是媒体或关心双氢青蒿素发明的公众的兴趣所在。
我们在作上述质疑的同时，又重温了对青蒿素化学结构测定过程。发现各方的叙述基本一致。在北京中药所与上海有机所合作研究期间（1974－1975），确定了青蒿素分子内存在内酯基团和过氧基团，进行了各种还原反应（包括用钠硼氢的还原反应），得到了一些分子结构的片段的信息，1975年底由生物物理所用X-射线晶体衍射法测定了青蒿素的相对构型，不久又完成了绝对构型的测定。直到此时，才完全确定了双氢青蒿素的化学结构式。双氢青蒿素作为一个结构明确的新化合物的正式公告是《化学学报》1979年37期第129－143页的论文。论文的题目为“青蒿素的结构和反应”，其中一段详述了双氢青蒿素制备的实验操作步骤，列出相应的物理常数。论文的撰稿人是上海有机化学所的周维善，开始论文作者署名为上海有机所的吴照华、吴毓林和周维善，以及北京中药所的刘静明，倪慕云，樊菊芬，表示这是两个单位的协作成果。初稿写好后由两单位领导分别进行审核，上海有机所领导考虑到这是北京中药所提出协作的课题，尽管研究工作主要在有机所进行，还是建议周维善将北京中药所署名放在前面；北京中药所领导审稿时则提出要加入屠呦呦的名字。这才形成七位作者、两个单位的最后形式。因此，此论文所涉及的知识产权应是两个协作单位共有的，虽然文中所述双氢青蒿素制备的实验是在上海有机所进行，但这一成果也应是共有的。用现在的话来讲，当时如可申请专利的话，双氢青蒿素的化合物发明专利应是双方共享。但到了90年代初情势突变，屠呦呦在申报双氢青蒿素为新药时，声称她在1973年早已合成了双氢青蒿素，否定了有她署名的论文报道，将协作单位排除在外。回忆1974年北京中药所与上海有机所开始合作时，北京中药所带来了他们已经测试到的青蒿素数据和一些实验反应的资料，当时对青蒿素的结构除了分子式C15H22O5)外几乎全不知晓，甚至青蒿素的内酯基当时也被认为是酮基，仅在与上海有机所合作研究后才改正过来。因此无法想象1973年屠呦呦就已发明了内酯还原的双氢青蒿素。后来上海有机所做了青蒿素的钠硼氢还原反应，并且将实验写入论文时，屠呦呦也没有说过：她早已做过这一实验，这是她的独家发明。
上海有机所早已将青蒿素的化学反应（包括青蒿素的钠硼氢还原反应）的实验记录上交到中国科学院院部档案馆保存，并允许第三方查阅。如果确有1973年屠呦呦的实验记录和证明双氢青蒿素的结构数据，请北京中药所像上海有机所一样，公开当年实验记录，用以回答大家的质疑。
附件1 屠呦呦专著“青蒿及青蒿素类药物” 第192页刊出的双氢青蒿素的核磁共振氢谱
附件2 屠呦呦专著“青蒿及青蒿素类药物” 第193页刊出的双氢青蒿素的红外光谱
附件3 扫描自中医研究院中药研究所1975年11月给会议提供的资料。
附件4 1985年屠呦呦写给李英的信
附件5 上海有机所的周维善和吴毓林联合写信给国家科委的信
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