后记 — 争论聚焦任评说

 

抗疟新药青蒿素的研制成功，由全国523领导小组主持鉴定后，遵照国家“发明奖励条例”，经卫生部申报，国家科委于1979年9月向6主要发明单位颁发了“发明证书”，获得国家正式批准，《人民日报》发表了公告，青蒿素发明权的问题，得到国内外公认。

但随着援外，战备任务完成，523大协作组织形式的改变；随着“文革”结束，经济建设及各方面工作的调整、改革；随着国家法制和各项管理制度的完善“药品管理法”、“新药审批办法”的发布，以及行政机构的调整和人事的更迭，在实施新药的申报、审批初期，北京中药所申报了青蒿素的栓剂，由于栓剂只是一个剂型，审批部门要求同时按新的“药品管理法”和“新药申批办法”重新把青蒿素做为原料药申报。北京中药所将原青蒿素协作单位的综合资料，作为本单位的资料申报，并获得新药证书，使本来早有争论，但已得到解决的问题，又引起了一个新的更为激烈的争论高潮。

北京中药所于1986年获得新药证书，尤其1987年卫生部发布“关于新药保护及技术的转让的规定”后，一些报刊连续作了不符合历史实际的报导，引起了523大协作队伍中许多人士的震惊。一些单位和个人，以发表声明，向国家科委、卫生部、中医药管理局以及报社写报告申诉，反映历史真实情况，至今未得到澄清，出现了一国之内青蒿素研发历史有多种版本，从而使国外一些人士感到迷惘和困惑。

更有甚者，二十世纪九十年代初，曾经为青蒿素的研发成功共同协作奋斗的兄弟单位，因所谓的知识产权侵权，对簿公堂，发生了“煮豆燃萁”令人遗憾的事件。其中事非曲折，有理无理各执一说。在一审、二审中，原告、被告均不服判决而上诉。

有关报道称：“据四川省高级人民法院透露，青蒿素侵权案，已作为疑难案件，上报中华人民共和国最高法院研究室，请示判决意见，目前案件尚在审理中。”^[47]至今尚无最终的审理结果的报道。

本文依据历史文件和资料，较详细地记述了523科研协作的概况，尤其是青蒿素研制的过程，现将双方争论的焦点加以介绍，供有关部门，关心医药发展的人士和有兴趣的读者研究思考。

争论双方以北京中药所某化学工作者和当时的行政负责人为一方（简称甲方）；以其他青蒿素5主要研制单位及众多知情者为另一方（简称乙方）。

一、争论焦点之一 是谁首先作出青蒿素的（黄蒿素）疗效评价？

一个时期，多种媒体集中作了报导，仅举2篇为例：

甲方 ×报记者于丹采访甲方后，于1994年9月27日在一篇“调查报告”中报导称：……屠呦呦研究人员等。……经过无数的失败，他们终于在1971年发现第191号样品（编者注：临床实验记录为91号）对鼠疟原虫有100%的抑制作用，重复实验结果一致，而这191号样品就是从青蒿中提取加工而成的青蒿素。它的化学结构与氯喹类抗疟药物完全不同，是名符其实的新药。1972年屠呦呦等研究人员在艰苦的，有时甚至冒着生命危险的条件下，完成了一系列毒性毒理实验。之后在海南昌江县疟疾高发区的首次30例临床试验（编者注：临床试验纪录为21例），北京302医院9例，又取得成功，从而完成了青蒿素由试验转为临床应用的过程，解决了二十年以来，因抗药性而使优选抗疟药氯喹失效的难题。但由于当时的特殊的历史背景，这一新药的发明人一直没有确定。直到我国有了“药品管理法”以后，青蒿素的发明者，才有幸合法的走到前台。1986年10月3日，卫生部把一类药的第一个“新药证书”发给了中国中医研究院中药研究所，在法律上确认了中药所是青蒿素的发明人。

2002年6月11日《羊城晚报》报导称：……屠呦呦又对青蒿提取物进一步去粗取精，分离提纯出一种白色结晶物，命名为青蒿素（编者注：实为青蒿素Ⅱ）。1973年9月再次南下昌江，把这种青蒿素用于临床。结果（编者注：指临床试验的8例）证实它就是青蒿抗疟的有效成分，抗疟新药由此诞生。^[48] 类似的报导还可见诸国家知识产权局的专题信息（第二届创造力与发明国际论坛），其本人撰写的文章“发明者、创新者和创造者—国家的知识资本”—为人类的健康去发明和创新。^[49]和《科技日报》报导的中国中医研究院青蒿素与青蒿素研究中心主任在第二次世界知识产权组织创造力与发明国际论坛的发言。^[50]

乙方得知媒体报导后感到惊奇，以不同方式向领导机关作了书面报告申诉。仅举2篇为例。

乙方 一位治疗、抢救恶性疟有丰富经验的临床工作者在报告中认为：……请看北京中药所1972年12月从青蒿中分离出的“有效单体”疗效又如何呢？1973年夏该所在海南岛昌江县用“青蒿素”治疗恶性疟5例，仅1例有效，用药4.5克，但第6天就原虫再现，2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例服药3克后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温升高），2例无效。

青蒿素对恶性疟的疗效，已是众所周知了，只要用3天疗程，总量2-3克，退热时间（20-30小时）都是非常快的，在7天内原虫不会再现，体温不应回升。可见1973年北京中药所用于治疗5例恶性疟的东西，是不是青蒿素，今人怀疑。因为如果在这3-4.5克的物质中，哪怕只含有30%的青蒿素的话，这5例就应该都有效的，当年（1974年）云南药物所提供给我的黄蒿素才真正显示出青蒿素杀灭原虫速效的作用。^[51]

乙方一位知情者认为：甲方向报刊记者介绍的情况，有二个重要问题。一是把1972年临床试验中药青蒿粗提物，说成是从青蒿植物中提取的单体——青蒿素；二是极力回避了1972年12月从中药青蒿中提取的结晶物“青蒿素Ⅱ”1973年临床试验8例未成功的事实，正因为这8例是试验成功与否和谁先谁后的关键（编者注：前面文中已说明523项目要解决的问题是：防治抗药性恶性疟有效的药物。对于间日疟的防治药物并非重点）。

一位知情者认为：一个中药或从中药植物中提取的单体在尚未定出结构、质量标准之前，临床试验是判定疗效最重要的依据。现将各单位报告提取青蒿素（黄蒿素）结晶物的时间，临床试验成功与否的时间，分列如下：

（一）提取“青蒿素”（黄蒿素）的时间：

北京中药所，1972年12月，从北京地区青蒿植物中提取的结晶物，实验编号为“青蒿素Ⅱ”。

云南药物所，1973年4月，从昆明地区大头黄花蒿中提取的白色结晶物，实验编号为“苦蒿素Ⅲ”（后定名黄蒿素）。

山东中医药所，1973年11月从山东泰安地区的黄花蒿中提取的结晶物，实验编号为“黄花蒿素”。

（二）临床试验疗效评价时间：

云南药物所提供的黄蒿素，1974年10月～1975年1月，由广州中医学院在云南耿马恶性疟为主已有抗性的地区，临床治疗间日疟4例，恶性疟11例，抢救凶险型3例，共18例，与氯喹对照，作出高效、速效、副反应低，短期原虫再现率高的评价。

山东中医药所，山东寄生虫病所，于1974年5月在山东巨野地区用黄花蒿素临床治疗间日疟19例，对北方间日疟疗效较好，无明显副反应。尚未对有抗性的恶性疟的疗效，作临床试验。

北京中药所，于1973年9—10月在海南昌江地区，用青蒿素Ⅱ临床试验间日疟3例，有效，恶性疟5例，1例有效（6天内复发）2例有明显心脏毒性反应，停止治疗，2例无效。中止了临床试验。该所重新对青蒿素的临床疗效研究是1975年以后的事。

以上时间表，是谁首先试验成功的青蒿素，只好任专家和读者评说。

有人说，北京中药所，1972年7—11月用青蒿粗提物，临床试验取得较好疗效。有知情者认为，此次临床试验，为青蒿治疗疟疾的研究前进了重要一步，但仍属中药范围，尚不能做为青蒿素（西药）诞生的依据。

二、争论焦点之二 双氢青蒿素的化学结构是谁先确证的？

甲方 2004年互联网上报道“新一代抗疟药——双氢青蒿素片的研究（一类新药）”一文中说：“双氢青蒿素及其片剂是中国中医研究院中药研究所继青蒿素之后，创制的又一新化合物（屠呦呦创制于1973年，由此确证了青蒿素结构中羰基的存在） ^[52] 在另一报导“抗疟新药——青蒿素（一类新药）”中说……1972年又从青蒿抗疟有效部位中，首次分离到抗疟有效单体，为一新化合物命名为青蒿素（Qinghasu），随即投入青蒿素化学结构鉴定研究，获得青蒿素及其衍生物（双氢青蒿素及其乙酰化物等化合物）。^[52]

乙方 熟悉青蒿素研发过程的多名知情者认为，双氢青蒿素是上海有机化学研究所在进行青蒿素化学结构测定的研究中，为证明青蒿素是一个过氧化物，发现在5℃左右，青蒿素可被钠硼氢还原后并保留过氧基团，生成二氢青蒿素，又称还原青蒿素，后称双氢青蒿素（有研究实验记录为证）。^[53]双氢青蒿素是制备青蒿素衍生物重要的中间体，1978年，由上海药物所进行抗疟药理实验，证明其效果比青蒿素高2倍。经523办公室和后来青蒿素指导委员会组织对其全面研发评价，由于其化学稳定性比其它衍生物差，溶解度较低，抗疟效果也不如其它衍生物，当时未被列为进一步研究开发的对象。

知情者认为：青蒿素的分子结构式和化学结构相对构型是1975年以后才最后确证的，如果能先于青蒿素化学结构确证之前就“创制了双氢青蒿素，并由此确证了青蒿素结构中羰基的存在”。既然已经知道了双氢青蒿素的化学结构，还有必要组织那么多的人力、财力，用那么多的时间，高精的仪器设备去进行青蒿素的母核和其功能基团的研究吗？如果不是先确定了青蒿素的母核化学结构，又如何知道它的衍生物——双氢青蒿素的化学结构呢？

不少知情者指出，人所共知，其人并没有参加在上海有机所的青蒿素化学结构鉴定的研究。且不说当时其人所在单位尚没有证明化学结构所需的那么多的高精仪器来完成这项研究，就是当时全国也没有一个研究单位全部具备这些条件。

有知情者指出，虽然其人在1978年青蒿素成果鉴定会上，和1981年在北京举行的WHO疟疾化疗会议上，所代表做的“青蒿素化学结构研究报告”，也是按协作组在《化学通报》和《化学学报》发表的内容，并没有任何人，更不是其本人能早于20世纪70年代初期就创制了双氢青蒿素，并先于青蒿素化学结构证明了双氢青蒿素的化学结构。

一个知情者强调，在早期研究青蒿素结构的化学反应中，青蒿素被钠硼氢还原只是其中的一个化学反应，得到反应物的单体和证明其化学结构是完全两回事，更不能因为做过某个反应，就创制了双氢青蒿素。

三、争论焦点之三  北京中药所申报青蒿素新药证书的科研资料是谁的？

甲方 据1997年4月《中国中医药信息杂志》载，北京中药所的一署名文章“青蒿素新药侵权案庭审概况”报导，原告北京中药所当时的负责人作为原告代表，在二审法院审讯辩论中，当被告提供了国家科委颁发的青蒿素发明证书，及9名专家和知情者签名的证明文件后，北京中药所的代表做了如下答辩：

……1979年9月抗疟新药——青蒿素获得国家科委颁发的国家发明二等奖的“发明证书”，出于众所周知的特定年代的历史原因，青蒿素的发明便成了6个单位所共有，但中药所为6个单位的的第一发明者，此后中药所根据卫生部颁发的“新药审批办法”中一类新药的有关要求，对青蒿素新药进行重新实验设计和重新实验研究，经过长期的努力奋斗，终于全部完成一类新药26项实验要求，独家获得卫生部颁发的新药证书。^[47]

乙方认为：北京中药所申报新药证书的科研资料，为多单位的研究实验资料，举例如下：

1、临床试验资料

1974年10月——1975年1月云南药物所提供的黄蒿素，广州中医学院临床治疗抢救恶性疟病例18例，取得成功。1978年鉴定会议上治疗疟疾2099例的总结报告是昆明医学院王同寅综合数十个单位的资料写成的。2004年互联网上一位“甲方”人士的文章说：青蒿素“北京中药所临床试验了529个病例。”据北京中药所编印的内部资料记载，1975年5月——1977年的临床529例资料是在全国523办公室统一计划，北京中药所和海南、湖北省等单位合作完成的。^[32]

2、青蒿素测定结构科研资料

甲方 据一中医刊物“医学与哲学”（1997年7月1日收稿），报导称：……自1972年从青蒿抗疟有效部分中分得有效单体─屠呦呦立即组织成立了“青蒿素结构研究协作组”，将全部精力投入到这一新化合物的化合物结构和构效关系研究之中。……很快就弄清楚了青蒿素为倍半萜成分。该文最后注明：（本文承蒙屠呦呦教授提供研究资料和指导…）^[54]另据《羊城晚报》2002年6月11日报导称：早在1972年得到白色结晶状体后，屠呦呦和科研组就开始着手这方面的工作，通过元素分析，他们得知青蒿素不含氮，由此预知这是一个不同于奎宁类的新结构类型的化合物。又通过一系列光谱数据及衍生物研究明确了青蒿素是个新的倍半萜类化合物。最后在中国科学院生物物理所的协助下，用当时最先进的“X衍射法”确认青蒿素的立体化学结构，证明青蒿素的确是一个与以往奎宁类抗疟药完全不同的抗疟新药。^[48]

乙方 一位参加测定青蒿素结构研究者，当看到媒体青蒿素的报导后，于1994年9月24日写报告给国家科委。报告称：1973~1974年间，当时中药所带了青蒿素结晶来上海有机化学研究所寻求合作，先后派出倪慕云、刘静明、樊菊芬三人一起在上海工作，上海有机所由周维善先生领导，吴照华、吴毓林参予实验工作。……屠呦呦当时根本未参加在上海有机化学研究所的任何工作。^[30]

一位知情的报告材料中称：当时中药所化学室无论是仪器设备还是科研力量都非常薄弱。在523办公室的协调下，由中药所派人到中国科学院有机化学研究所一起进行青蒿素的结构研究，既做了工作，也培养了科研力量。为此，中药所先后派出刘静明、倪慕云和樊菊芬参加此项研究，屠呦呦并未参加，这段历史是人所共知的。……这项研究起主导作用的是上海有机化学所的同志。

3、青蒿素的提取、生产工艺资料是谁的？

甲方 一知情者所见，在1996年8月30日颁奖会议的分组会上，甲方的某化学工作者发言说，提取工艺溶剂汽油法，是我先发明的。当即受到与会代表强烈反对。

乙方 1978年，在青蒿素鉴定会上，一致通过了云南药物所詹尔益为主研制的“溶剂汽油法”的生产工艺，以后广西桂林芳香厂做了一些改进。在四川酉阳建提炼厂，山东中医药所魏振兴等，又试验改进了更为先进的生产工艺。

一知情者在1994年9月和1995年12月反映情况的书面报告中称：药品审批办法要求申报新药必须要有自己的生产工艺，北京中药所申报新药证书时，却用的是“兄弟单位”云南药物所的工艺资料。

北京中药所在取得新药证书后，至今也未有青蒿素的生产工艺。

北京中药所当时的负责人进行技术转让时，将别单位的生产工艺转让给×制药厂，使该药厂造成很大经济损失。

四、争议焦点之四  青蒿素的发明权是独家所有还是6家共有？

这一问题，本来是不容争议的。在“关于新药保护及技术转让的规定”第九、第十条，也已经说得十分清楚，但在一审庭辩中和法官裁判中，也成了争辩的焦点。

甲方 据《中国中医药信息杂志》文章介绍，北京中药所的代表，在二审庭辩中称：……1979年9月抗疟药——青蒿素获得国家科委颁发的国家发明二等奖的“发明证书”，出于众所周知的特殊年代的历史原因，青蒿素的发明便成了六个单位所共有，但中药所为六个单位中的第一发明者。此后中药所根据卫生部颁发的“新药审批办法”中一类新药的有关要求，对青蒿素新药进行重新设计和重新实验研究，经过长期的努力奋斗，终于全部完成了一类新药26项实验要求，独家获得卫生部颁发的“新药证书”。按照卫生部“关于新药保护及技术转让的规定”第九条：凡两个以上各自进行新药研究的单位同时或先后向卫生行政部门提出同一新药的申请，在该新药尚未颁发“新药证书”之前，卫生部均可接受申请，符合条件者，发给新药证书。说明在青蒿素发明证书上的六家发明单位，除中药所以外的五家发明单位以及其它单位，均有机会可以申请青蒿素新药证书的，但必须如中药所那样，按照“新药审批办法”的有关规定，完成青蒿素新药的全部26项实验研究内容，并按照有关程序进行逐级申报，同样可获得新药证书，机会是均等的。不存在被告所说的“中药所欺瞒其它五家发明单位，单独申报新药证书的荒谬说法。” ^[45]

乙方 一位熟悉青蒿素研究详情，又研究了“新药审批办法”，“关于新药保护及技术转让规定”等文件，又了解打官司情况的知情者对甲方（原告）在庭审中的辩词感到惊奇。其一，甲方在向媒体发布消息或在法庭一审辩论中，先是极力回避国家科委颁发6家的发明证书的事实，但在二审中当被告出示证据后，不得不承认了青蒿素成果发明为6家所有，由此也就无法不承认申报证书的资料是6家甚至更多家联合研制共有的，只是他们又“进行了重新实验设计和重新实验研究，经过长期的努力奋斗，终于全部完成了一类新药26项实验要求，独家获得新药证书”。但却又未详细说明他们在不到一年的时间之内，Ⅱ期临床是如何重新试验至少300个病例的；如何从国外购进最新仪器，做结构测定试验的；又是在什么制药厂试验生产工艺的。

该人士指出甲方（原告）在二审辩词中回避混淆了“关于新药保护及技术转让规定”第十条和第九条的不同概念。第十条规定：若干单位联合研制并申请同一新药，经审核符合条件者，“新药证书”发给参加研制的单位并共同署名，但副本只发给负责单位。该新药如要进行转让，持有新药证书副本的负责单位必须征求得其它研制单位的同意。

第九条是凡是两个以上各自进行新药研究；第十条是若干单位联合研制，规定对各自研制和联合研制的阐述十分明确。青蒿素的发明权，究竟是归独家所有，还是6家共有，不言自明了。

以上是双方争论的焦点：

主要为，是谁首次试验成功青蒿素对有抗药性恶性疟的治疗效果；双氢青蒿素的化学结构是谁确证的；青蒿素申报新药证书是谁家的资料；青蒿素的发明权是独家所有还是6家共有。以上已将双方的谈及的主要事实和观点列出来供读者评说，得出自己的结论。