多位点官能团化为复杂分子的合成提供了强力手段。然而，如何在官能化过程中同时处理活性位点和惰性远端C(sp3)-H键，一直是一项巨大的挑战。此外，精确控制反应的位点选择性更是难上加难。针对这一难题，武汉大学的雷爱文、易红和戚孝天教授提出了一种自由基介导的官能团互换反应模式。该模式通过自由基引发，协同分子内官能团的热力学重排，结合钴催化促进的碳氢去饱和，实现了远程官能团与双键的精准互换。相关成果“Radical-triggered translocation of C–C double bond and functional group”发表在2024年9月9日的Nature Chemistry期刊上。论文通讯作者是雷爱文、易红和戚孝天教授，共同第一作者是王盛淳、罗旭和王元。
烯烃的官能团互换反应是有机化学中最基本的反应之一，如2005年诺贝尔化学奖获奖的烯烃复分解反应，以及近年来发展迅速的穿梭反应（图1a & 1b）。另一方面，随着自由基化学的进步，烯烃的双官能团化也被广泛应用于精细化工和医药化工领域。基于此，作者设想开发一种新的反应模式，能够在实现烯烃官能团互换的同时，实现双官能团化，且在双官能团化过程中生成新的双键（图1c）。该反应模式不仅提升了分子的复杂性，同时保留了新的双键，为后续衍生化反应提供了潜力。然而，该模式面临多个难点：其一，烯烃双官能团化过程中，容易出现原子转移自由基聚合或烯丙位官能团化等副反应；其二，远端C(sp3)-H键能较高，反应发生难度大；其三，反应的位点选择性难以精准控制。
图1：烯烃互换的不同策略与自由基介导官能团互换反应设计思路。
图2：反应策略拓展。
基于前期工作基础（Nature Catalysis, 2022, 5, 642; Nature Synthesis, 2023, 2, 1202.），雷爱文团队通过整合分子间自由基加成、分子内官能团迁移和钴促进远程C(sp3)-H去饱和反应，成功实现了这一创新策略（图1e）。通过对反应体系进行系列优化，巧妙利用动力学控制避免了副反应的发生，并实现了高精度的位点选择性控制。该策略的进一步研究表明，它不仅能实现苯甲酰氧基、乙酰氧基、醛基、杂芳基和氰基的迁移，还具有优异的位点选择性和E/Z选择性（图2）。此外，底物适用性研究表明，该反应体系兼容多种亲电性自由基，包括全氟烷基、二氟烷基和磺酰基等，并能够兼容含有生物活性分子的骨架（图3）。
图3：反应底物拓展。
这一研究不仅为分子编辑提供了全新的概念，还为金属催化的自由基接力与官能团互换结合提供了新的思路，并有望在医药分子合成及精细化工领域开辟新的应用前景。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41557-024-01633-7
编辑 |余 荷
排版|王大雪
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