本文“GPX4 Promoter Hypermethylation Induced by Ischemia/Reperfusion Injury Regulates Hepatocytic Ferroptosis”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。
投稿：2024年4月14日；修回：2024年9月11日；接受：2024年9月29日；上线：2024年10月18日
研究背景和目的
肝缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia-reperfusion injury, HIRI）是影响肝脏手术效果的主要原因之一，HIRI的发生的具体分子机制仍不明晰，但目前研究公认其与细胞死亡密切相关。铁死亡是以铁依赖和脂质过氧化为特点的程序性细胞死亡。研究显示，许多器官I/R损伤均伴有脂质过氧化升高和铁含量升高，这与铁死亡表型一致，提示铁死亡可能与HIRI损伤有关。GPX4作为铁死亡关键因子，在HIRI过程中作用尚不明确。
研究方法及结果
本研究利用小鼠HIRI模型和AML12细胞OGD损伤模型，发现I/R损伤后肝细胞功能受损，脂质过氧化物和亚铁离子水平升高，符合铁死亡特征性改变，并出现GPX4表达和活性下降，敲低GPX4后可加重OGD诱导的AML12细胞损伤，而外源性GSH可使之逆转，提示铁死亡参与HIRI。进一步研究发现，肝I/R后，GPX4启动子甲基化水平升高，DNMT3a升高而TET2表达降低，同时伴有5mC升高而5hmC降低，说明I/R通过诱导GPX4启动子高甲基化，从而导致GPX4表达抑制，启动HIRI过程中的铁死亡。（图1）
图1 图片摘要
亮点解读
从本研究以小鼠HIRI动物模型和OGD诱导的AML-12小鼠正常肝细胞损伤模型为研究对象，观察了HIRI中铁死亡相关指标、铁死亡关键因子GPX4启动子甲基化状态及肝脏整体甲基化水平的变化。HIRI后，肝细胞功能受损、细胞脂质过氧化水平增高、亚铁离子含量增高，铁死亡相关蛋白ACSL4、PTGS2表达升高，GPX4表达及活性均下降，提示HIRI能够诱发细胞铁死亡。UCSC数据库显示GPX4启动子区域富集CpG岛，同时5-AZA能够上调AML-12细胞中GPX4的mRNA表达，提示其表达可能受DNA甲基化调控。
进一步地，通过甲基化特异性PCR及测序发现，HIRI后GPX4启动子甲基化水平增高。肝组织中DNMT3a显著上调，TET2表达下降，5mC表达水平增加，而5hmC表达降低，说明肝脏整体甲基化水平增高。这可能是HIRI中GPX4被抑制，继而诱发铁死亡的分子机制之一。（图2）
图2 肝缺血再灌注损伤后GPX4启动子的甲基化水平
总结与展望
在肝缺血再灌注损伤中，铁死亡为细胞主要死亡形式。DNA甲基化和GPX4启动子高甲基化参与HIRI诱导铁死亡的发生。本研究结果为肝I/R的预防和治疗提供了新靶点及实验数据支持。
引用本文：
Bai C, Xiao P, Chen Y, Chu F, Jiao Y, Fan J, et al. GPX4 Promoter Hypermethylation Induced by Ischemia/Reperfusion Injury Regulates Hepatocytic Ferroptosis. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(11):917-929. doi: 10.14218/JCTH.2024.00135.
原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2024-00135
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通讯作者
于树娜
医学博士，副教授，硕士生导师。山东第二医科大学基础医学院人体解剖学教研室副主任，山东省解剖学会理事。
主要从事器官损伤与修复的研究，探讨器官缺血再灌注损伤的发病机制及药物干预等，发表相关学术论文二十余篇。
蒋吉英
医学博士，教授，硕士生导师，哈佛医学院访问学者，山东第二医科大学人体解剖学教研室主任，山东解剖学会副理事长。
主要从事肝损伤与修复的研究，已承担肝缺血再灌注损伤发病机制及药物干预方向的课题多项，发表相关学术论文三十余篇。
第一作者
白晨
山东第二医科大学人体解剖学硕士研究生，主要研究方向为肝缺血再灌注损伤和甲基化研究。
肖培伦
医学博士，讲师。主要研究方向为脑、肝缺血再灌注损伤的分子生物及干细胞治疗。参与多项省部级及以上课题，第一或通讯作者发表论文六篇,指导学生获得省级以上奖励三项。
Journal of Clinical and Translational Hepatology简介
Journal of Clinical and Translational Hepatology（JCTH，《临床与转化肝脏病杂志》，pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819）是由重庆医科大学附属第二医院主办，Xia & He Publishing Inc. （华誉出版社）出版的英文学术期刊，主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。
Impact Factor 2023: 3.1
CiteScore 2023: 6.4
期刊主题
JCTH于2013年9月正式创刊，主要收录肝病领域临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。JCTH收录主题包括但不限于：
临床和基础肝病学新发现
肝病机制
肝病研究与治疗新技术
肝病的流行病学/环境因素
免疫系统功能在肝病中的作用
急性和慢性肝炎
肝硬化
遗传性和代谢性肝病及其并发症
肝胆疾病
肝癌
药物代谢
腹膜结核（伴门脉高压）
主编介绍
任红教授
重庆医科大学附属第二医院，病毒性肝炎研究所
中国，重庆
Prof. George Y. Wu
Department of Medicine, Division of Gastroenterology–Hepatology, University of Connecticut Health Center
Farmington, USA
Prof. Harry Hua-Xiang Xia
广东药科大学第一附属医院，消化内科
中国，广州
执行副主编介绍
侯金林 教授
南方医科大学南方医院，肝病中心/肝病研究所
中国，广州
贾继东 教授
首都医科大学附属北京友谊医院，肝病中心
中国，北京
Prof. Joseph Lim
Section of Digestive Diseases/Yale Liver Center, Yale University School of Medicine
New Haven, USA
王福生 院士
解放军总医院第五医学中心，感染病医学部
中国，北京
魏来 教授
北京清华长庚医院，肝胆胰中心
中国，北京
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投稿网址：https://mc03.manuscriptcentral.com/jcth
期刊邮箱：jcth@xiahepublishing.com 陈老师
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