本文“Mechanisms of Epigenetic Regulation in the Fibrogenic Activation of Hepatic Stellate Cells in Non-alcoholic Fatty Liver
Disease”在期刊Gene Expression上发表。
投稿：2023年8月11日；修回：2023年10月9日；接受：2023年12月17日；上线：2024年1月31日
研究背景和目的
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）在全球肝脏疾病中占据领先地位，其患病率从1990年至2006年的25.26%增加到2016年至2019年的38.00%，总死亡率为0.17%。NAFLD合并肝纤维化后预后较差，最终引起肝功能衰竭和门脉高压。肝细胞-巨噬细胞-肝星状细胞（HSCs）调控网络是NAFLD中肝纤维化形成的重要因素。
生理条件下，HSCs保持静止状态，而如脂质代谢产物、游离胆固醇积累、疫细胞相关的促纤维化分子和生长因子等，则会诱导HSCs的激活，并获得促纤维化和促炎的特性。其中，表观遗传学调控在HSCs活化中发挥决定性作用（图1）。
图1.表观遗传学调控在HSCs活化中发挥决定性作用
在肝纤维化的形成过程中，HSCs经历了启动阶段，并过渡到激活的持续阶段。激活的HSCs分泌大量Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、纤维连接蛋白和其他细胞外基质蛋白。在激活的HSCs释放的旁分泌和自分泌因子中，转化生长因子（TGF）-β发挥了重要的促纤维化作用，尤其是TGF-β1。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ的表达降低也促进了肝纤维化。骨桥蛋白、结缔组织生长因子（CTGF）和成纤维细胞生长因子是其他促进HSCs合成细胞外基质的细胞因子。此外，氧化应激促进HSCs的激活、Ⅰ型胶原蛋白合成，并在肝纤维化中至关重要。
本文讨论了NAFLD中HSCs纤维化激活的表观遗传调控机制，包括：DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑和非编码RNA（ncRNAs）。
研究方法和结果
DNA甲基化修饰
DNA甲基化在非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎的转变过程中尤为重要，其中MT-ND6基因的超甲基化与NAFLD的组织学严重程度相关。在没有发生纤维化的NAFLD患者中，肝纤维化相关基因的甲基化水平更高；而在已发生纤维化的NAFLD患者中，抗纤维化基因如PPARA和PPARD的甲基化水平则更高。PPARG基因的甲基化差异有助于根据肝纤维化的严重程度对NAFLD患者进行分层。
DNA甲基化还参与了静止HSCs的激活。例如，Ptch1、Sun2等基因的高甲基化与HSCs活化和肝纤维化有关。此外，DNMT1介导的Pten基因高甲基化导致其表达抑制，可通过激活PI3K/Akt和ERK信号通路，促进HSCs激活。Ptgis和Sept9基因的DNA甲基化则通过增强HSCs活化和肝纤维化发挥作用。Agtr1a基因的甲基化可能与非酒精性脂肪性肝炎相关的肝纤维化有关。参与HSCs纤维化激活的DNA甲基化相关基因在表1中展示。
表1. 参与肝星状细胞纤维化激活过程中DNA甲基化的基因
组蛋白修饰和染色质重塑
在HSCs转分化过程中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达会随时间发生变化。目前研究表明，p300组蛋白乙酰转移酶参与NF-κB依赖的炎症途径,通过组蛋白乙酰化激活糖酵解和脂质生成基因，参与NAFLD的发生。此外，p300组蛋白乙酰转移酶通过经典（组蛋白乙酰化）和非经典（细胞质到核的Smad2/3和TAZ穿梭）机制诱导TGF-β1介导的HSCs活化。
组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）是一种广泛研究的组蛋白修饰，具有复杂的生物学作用。H3K27的乙酰化在肝纤维化中至关重要，它通过表皮生长因子受体和TGF-β信号通路的参与促进Col1a1和Col1a2基因的表达。在CCl4诱导的肝硬化大鼠模型中，抗纤维化因子Pparg基因的组蛋白H4的乙酰化受损。
组蛋白的甲基化/去甲基化在NAFLD中也发挥重要的调控作用。ASH1的耗竭有助于减少纤维化基因表达。EZH2是HSCs纤维化激活的主要表观遗传调控因子之一，在激活的HSCs中高表达，并且其表达直接与肝纤维化严重程度相关。激活的HSCs中EZH2的上调与Pparg基因外显子中H3K27的甲基化相关。组蛋白赖氨酸去甲基化酶3A则可以激活HSCs，通过在Pparg启动子处的H3K9me2去甲基化促进肝纤维化。此外，活化的HSCs中Kdm4d的上调通过影响TLR-4信号通路诱导肝纤维化。表2中列出了在HSCs纤维化过程中涉及组蛋白修饰的基因。
表2. 肝星状细胞纤维化过程中相关组蛋白修饰的基因
非编码RNAs
非编码RNA（ncRNAs）同样可以调控HSCs的表观遗传学特征。ncRNAs是一组不经过蛋白质翻译的转录本，参与调控基因表达、染色质重塑、转录和转录后过程以及基因甲基化。在NAFLD患者肝脏中发现了大量ncRNAs，并且其表达模式具有异质性。此外，越来越多的证据表明ncRNAs表达的失调与NAFLD的病理过程密切相关。表3中列出了目前已报道的涉及HSCs纤维化激活的ncRNAs及相关信号通路。
表3. 参与肝星状细胞活化的ncRNAs及其信号通路
总结和展望
肝纤维化的发生和严重程度被认为是决定NAFLD预后的关键因素。HSCs是大多数成纤维母细胞的前体细胞，它们在NAFLD患者的肝脏中产生细胞外基质，并引起肝纤维化。表观遗传学调控是促进HSCs活化并介导肝纤维化的重要机制之一，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA。
由于表观遗传学调控是可逆和动态的，因此理解表观遗传如何调控HSCs的纤维化激活对于揭示NAFLD进展的分子机制至关重要，并且有助于开发针对性的治疗方法，以减缓或逆转肝纤维化过程。
当前针对NAFLD的管理指南推荐包括：生活方式的改变、减重、针对肝纤维化的特定药物治疗，以及治疗与代谢综合征相关的并发症。未来调控HSCs活化的表观遗传药物可能是肝纤维化治疗的新策略。
引用本文：
Garbuzenko DV. Mechanisms of Epigenetic Regulation in the Fibrogenic Activation of Hepatic Stellate Cells in Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Gene Expr. 2024;23(1):31-43. doi: 10.14218/GE.2023.00090.
原文链接：https://www.xiahepublishing.com/1555-3884/GE-2023-00090
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通讯&第一作者：
Dmitry Victorovich Garbuzenko
教授，俄罗斯南乌拉尔国立大学，发表了近200篇文章。
Gene Expression简介
Gene Expression (GE) 杂志于1991年创刊，自2022年8月开始，正式由华誉出版社 (Xia & He Publishing Inc., XHP) 出版。期刊为快速发展的生物科学领域传播新的研究成果提供了平台，所涵盖的研究主题主要包括细胞生物学、分子生物学、基因、遗传学、人类疾病的细胞和分子机制等。
GE采用ScholarOne作为投审稿系统，以确保稿件的审稿质量。同时启用新的PDF稿件排版格式，提升读者的阅读体验。
CiteScore 2023: 3.8
主编介绍
王华教授
安徽医科大学肝病研究所
中国，合肥
Prof. Amancio Carnero
Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR), Universidad de Sevilla
Seville, Spain
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