作为一种动脉壁的慢性炎症性疾病，动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是目前动脉粥样硬化性心血管疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因。AS本身很少是致命的；而血栓形成叠加在破裂的AS斑块上会引发危及生命的临床事件，每年造成1790万人死亡。本综述以细胞景观为主线，总结了AS发生和发展过程中的机制与治疗策略的重大进展，以促进下一代抗AS策略的开发，并填补机制研究与临床转化之间的差距。
目前以降脂药物为基础的治疗效果仍然不尽人意，限制了减少全球AS负担的努力。一方面，发现新的病理细胞景观为我们提供了大量的治疗靶点。在传统概念里，AS是一种以内皮细胞受损、全身和局部炎症以及血管平滑肌细胞功能障碍为特征的疾病。然而，AS的机制似乎比我们想象的要复杂得多，大量关于新型程序性细胞死亡（如焦亡、铁死亡和铜死亡等）、细胞转分化以及细胞外陷阱等的研究已经报道。这些新机制更加全面地描绘了在斑块处各种细胞类型的功能。例如，吞噬细胞（如巨噬细胞）快速吞噬、高效清除凋亡细胞的过程，即“胞葬作用”，对组织稳态和重组、胚胎发育和炎症消退至关重要。近年来的相关研究不仅强调了促胞葬抑制剂（如CD47单抗）作为潜在AS药物的可能性，还帮助解释了一批已被广泛应用的药物（如他汀类）延缓AS进展的机制。然而，尽管令人“眼花缭乱”的机制学新进展不断涌现，鉴于AS病理变化的复杂性，基于单一机制开发全能药物的尝试在理论上颇有挑战性。因此我们认为未来的努力应该集中在联合多靶点的药物治疗或抑制关键触发机制上，包括增加活性氧的产生、诱发炎症反应以及与氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的内化和相互作用，而不仅仅是预防下游的效应，如凋亡或有害的细胞转分化过程。
另一方面，目前干细胞或纳米材料也为治疗AS提供了新的、有吸引力的干预策略，具有良好的治疗效果和较小的不良反应。优化的干细胞注射和多荷载纳米粒子也是两种有前景的全能策略。干细胞可以分泌大量有益的细胞因子和外泌体，调节AS和其他心血管疾病模型中的氧化应激、炎症和胆固醇紊乱等多种信号；载有多种药物的纳米粒子是另一种选择，具有制备时间短、成本低和可控性高的优势。比如，Sager等人在一项神奇的研究中证明了这种策略的可行性，他们使用siRNA/PEI纳米粒子同时沉默了5个关键粘附分子。
总之，要开发下一代的抗AS策略、填补机制研究与临床转化之间的差距，多靶点联合干预和关键触发机制的研究是未来的方向。这篇综述不仅介绍了近年的新进展，还为我们提供了一个综合的视角，帮助我们理解AS的细胞景观和治疗策略，并为开发下一代抗AS策略提供了指导。
团队介绍
杨跃进教授（通讯作者）
主任医师，北京协和医学院长聘教授，博士生导师，卫生部有突出贡献中青年专家。中国医学科学院阜外医院原副院长、国家心血管病中心原副主任。北京医学会心血管病分会主任委员、美国心脏病学院委员（FACC）、欧洲心脏病学会专家委员（FESC）。已主持国家973、863、自然科学基金、教育部和卫生部等基金项目二十多项，发表论文380余篇，其中SCI文章160多篇。荣获国家科技进步一等奖、二等奖各1项，省部级科技进步奖10项。
潘琦（第一作者）
中国医学科学院/北京协和医学院直博生。研究方向：代谢相关心血管病与心血管病纳米医学。近3年以第一作者/共同第一作者身份发表论文6篇，单篇最高影响因子17.1。
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