2023年8月29日晚，由上海国际人类表型组研究院、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院、中国生物物理学会表型组学分会共同举办的生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛第六十八期顺利开讲。

本次论坛特别邀请了深圳湾实验室系统与物理生物学研究所资深研究员、副所长周耀旗教授，作了主题为“序列、结构、功能和表型：从结构预测谈起”的精彩报告。论坛由复旦大学生命科学学院计算生物学系主任曹志伟教授主持，来自全国的4800余名专家、学者线上参加了本次论坛。

周耀旗教授，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所资深研究员、副所长。周教授于2021年3月起全职加入深圳湾实验室。他是1984年中国科技大学近代化学系的学士，1990年美国纽约州立石溪大学化学物理的博士，1994-2000年北卡州立大学、哈佛大学的博士后，2000年任纽约州立布法罗大学助理教授，2004年升为终身副教授，2006年成为印第安纳大学信息学院和医学院终身正教授，2013-2021年任澳大利亚格里菲斯大学糖组学研究所正教授。他长期在结构生物信息学方面工作，曾经多次在国际结构预测和功能预测比赛中名列前茅。他的科研成果的原创力和影响力获得了世界专家同行的肯定，入选了2021-2022年度全球前2%顶尖科学家“终身科学影响力排行榜”和“年度科学影响力排行榜”，“中国高被引学者（生物学）榜”等。到目前为止共发表同行评审的论文250多篇，包括Nature、Nature Methods、Genome Biology、Nucleic Acids Research等国际知名期刊。谷歌学者总引用17,000余次，H因子69。目前，周教授课题组通过AI计算和高通量实验的结合，从事蛋白质/RNA的序列、结构与功能关系方面的基础研究和生物分子检测、药物开发方面的应用研究。

论坛开始，主持人曹志伟教授代表主办方对莅临的嘉宾及观众表示热烈欢迎，并对上海国际人类表型组研究院（IHPI）、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院（HuPI），以及演讲嘉宾周耀旗教授做了简要而隆重的介绍。

报告中，周耀旗教授首先深入浅出地介绍了学界多年来在蛋白质结构与RNA结构方面的研究历史与背景知识。他指出，原先高精度原子水平的蛋白质结构需要依靠昂贵的实验，基于效率与成本方面考虑，利用计算预测结构是未来发展的必然趋势。

其次，周教授介绍了蛋白质结构预测的历史。蛋白质结构预测最早是通过同源模板进行的，他团队开发了SPARKS系列方法，曾经在2004年CASP国际比赛中获得第一名。在没有同源模板的情况下，在2018年前，主流方法是利用结构碎片来减少采样空间，同时辅以囊括统计、经验以及物理三方面的能量函数来拼装结构碎片，从而实现蛋白质结构预测的目标，他团队发展的DFIRE统计能量函数成为最常用的能量函数之一，引用超过1000。但是，仅仅如此还是不够，人们把三维蛋白质结构预测这个复杂问题进一步分拆为一维与二维的结构预测问题：利用三态二级结构预测（一维）找到更合适的结构碎片，同时利用二态氨基酸接触图预测（二维）约束能量函数，进一步提升了预测蛋白质三级结构的效率与准确率，但是1996-2016二十年间进展有限，按照这个速度需要200多年才能最终实现高精度的蛋白质结构预测。然而2018年和2020年先后出现的AlphaFold1和AlphaFold2打破了停滞不前的局面。

周教授剖析了AlphaFold1和AlphaFold2的工作原理，并解释了其成功的原因。其中一个因素是周教授团队2004年开创的、并通过近20年的努力不断改进的主链二面角这个连续一维信息的预测使基于特定能量函数的无结构碎片蛋白质结构预测成为可能，而AlphaFold1就是通过连续角度加连续距离的预测（1+2）实现了结构预测精度在CASP比赛的第一次飞跃，这也是第一次无结构碎片蛋白质结构预测的方法在CASP上的成功。周教授团队开创的主链连续二面角的预测也使包括AlphaFold2在内的方法可以利用2016年发展起来的可微分损失函数进行端到端的学习。此外，AlphaFold2并用巨量的参数代替能量函数，并直接用比对的同源序列来萃取进化，在利用大序列、大量结构数据以及大模型的基础上，多方面结合，实现了高精度蛋白质结构预测。

在对于未来的展望，周教授表示，AlphaFold2的成功并不代表结构信息学家或者结构生物学家会就因此失业，因为AlphaFold2只解决了多个同源序列到单个结构的影射，并没有解决单个序列到单个结构的预测。因此，有更多方向可以基于AlphaFold2进行深入探索，包括蛋白质修饰表型预测、蛋白质复合物结构预测、致病突变预测以及蛋白质设计等等。其中周教授团队创立的、基于AI的蛋白质设计方向在最近成为热点，有望在未来几年解决这个问题。

最后，周教授简要介绍了领域内针对RNA结构预测的发展情况。他指出，当前RNA二级结构的预测技术已经相对准确了，包括他们团队开发的SPOT-RNA系列的深度学习工具，可以有效提升疫苗与RNA药物设计方面的工作效率，但RNA三级结构预测的可靠性还需要继续提升，难点在于基于AI的RNA主链结构难以预测，所以目前最准确的方法仍旧是基于传统能量函数的方法，其中熊鹏博士的Alchemy RNA2利用他与周耀旗课题组合作开发的BRiQ统计能量函数，在去年的CASP15 RNA结构预测的比赛中获得了第一名。未来，随着RNA三级结构数据的不断积累，计算方法会日趋成熟并最终实现结构可准确预测的目标。

在精彩的报告后，周耀旗教授还与观众们展开了热烈讨论。如有观众提问：“在AI对蛋白质折叠动力学过程（如折叠路径）的预测方面，这几年有没有突破性进展？”周教授答复：“蛋白质折叠动力学从某种意义上来说不是目前AI研究的焦点，毕竟没有足够的数据来训练折叠动力学。如果希望用AI来探索这类问题，需认真考虑物理相互作用的因素，现在有团队在开发物理感知的深度学习方法，在AI中加入物理原理可能有助于解决预测折叠动力学这个问题。”

生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将持续为大家提供高质量的讲座，第六十九期生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将于9月5日（下周二）晚上20:00-21:30举行，届时将由北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任、北京大学生命科学院终身讲席教授张泽民教授，带来主题为“生物信息数据整合及其在肿瘤微环境研究的应用”的报告。敬请各位同仁关注！

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号