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MCE 国际站:Baricitinib
中文名:巴瑞替尼
CAS:1187594-09-7
品牌:MedChemExpress (MCE)
存储条件:Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.
生物活性:Baricitinib (LY3009104; INCB028050) 是一种选择性和口服生物可利用的 JAK1 和 JAK2 抑制剂,IC50 为 5.9分别为 nM 和 5.7 nM。 IC50 和目标:IC50:5.9 nM (JAK1)、5.7 nM (JAK2)、>400 (JAK3)、53 nM (Tyk2)[1]
体外:在基于细胞的测定中,Baricitinib (INCB028050) 被证明是 JAK 信号和功能的有效抑制剂。在 PBMC 中,Baricitinib 抑制 IL-6 刺激的典型底物 STAT3 (pSTAT3) 磷酸化和趋化因子 MCP-1 的后续产生,IC50 值分别为 44 nM 和 40 nM。在分离的初始 T 细胞中,INCB028050 还抑制由 IL-23 刺激的 pSTAT3 (IC50=20 nM)。重要的是,这种抑制阻止了 Th17 细胞产生的两种致病性细胞因子(IL-17 和 IL-22)的产生,Th17 细胞是一种具有明显炎症和致病特性的辅助性 T 细胞亚型,其 IC50 值50 纳米。形成鲜明对比的是,结构相似但无效的 JAK1/2 抑制剂 INCB027753 和 INCB029843 在浓度高达 10 μM[1] 时在任何这些测定系统中都没有显着影响。
体内:与媒介物相比,Baricitinib (INCB028050) 治疗在 2 周治疗期间以 1 mg/kg 的剂量抑制后爪体积增加 50%,以 3 或 10 mg/kg 的剂量抑制 >95%。由于基线爪体积测量是在治疗第 0 天进行的 - 在具有明显疾病迹象的动物中 - 有可能在动物中具有 >100% 的抑制,显示出肿胀的显着改善[1]。与载体对照处理的小鼠相比,Baricitinib(0.7 mg/天)处理的小鼠表现出显着减少的炎症(通过 H&E 染色评估)、CD8 浸润减少以及 MHC I 类和 II 类表达减少。 CD8+NKG2D+ 细胞是小鼠和人类斑秃 (AA) 疾病的关键效应细胞,与载体对照小鼠相比,Baricitinib 治疗的小鼠显着减少 [2].
细胞试验:为了测定 IL-6 诱导的 MCP-1 产量,在存在或不存在各种浓度的 INCB028050(1 nM、10 nM、100 nM)的情况下,将 PBMC 以每孔 3.3×105 个细胞接种在 RPMI 1640+10% FCS 中、1 μM 和 10 μM)。在室温下与化合物预孵育 10 分钟后,通过向每孔中添加 10 ng/mL 人重组 IL-6 来刺激细胞。细胞在 37°C、5% CO2 下孵育 48 小时。收获上清液并通过 ELISA 分析人 MCP-1 的水平。 INCB028050 抑制 IL-6 诱导的 MCP-1 分泌的能力报告为 50% 抑制所需的浓度 (IC50)。使用 Cell-Titer Glo[1] 在 3 天内进行 Ba/F3-TEL-JAK3 细胞的增殖。
动物体内实验:大鼠[1] 雌性大鼠(每组每性别 n=6 只)给予 10 mg/kg 剂量的 Baricitinib,并以 10 mL/kg 口服强饲法给予。前三只大鼠在0(给药前)、2、8和24小时取血,后三只大鼠在给药后1、4和12小时取血。使用EDTA作为抗凝剂,将样品离心以获得血浆。已开发出一种定量 INCB028050 的分析方法,并用于分析毒理学研究的样品。该方法结合了用 10% 甲醇乙腈溶液进行蛋白质沉淀提取和 LC/MS/MS 分析。该方法使用 0.1 mL 的研究样品证明了 1-5000 nM 的线性测定范围。使用 Analyst 1.3.1 处理数据。使用加权线性回归 (1/x2) 根据峰面积比与浓度确定标准曲线。小鼠[2] AA 的 C3H/HeJ 移植受体小鼠模型用于这些实验。简而言之,将自发脱发的 C3H/HeJ 小鼠的脱发皮肤移植到无病的 8-10 周龄 C3H/HeJ 小鼠上。移植时,植入渗透泵,每天注入约 0.7 毫克 Baricitinib 或安慰剂。渗透泵每月更换一次。对间隔删失数据进行事件发生时间生存分析。 R 中的生存和间隔包用于执行对数秩检验。使用 Sun 评分执行精确的对数秩双样本检验,在 (n=10) Baricitinib 治疗的小鼠和 (n=10) 安慰剂治疗的小鼠中生存分布相等的假设在 5% 水平上被拒绝p 值为 0.0035。
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研究领域:Epigenetics | Protein Tyrosine Kinase/RTK | JAK/STAT Signaling | Stem Cell/Wnt
作用靶点:JAK
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参考文献:[1]. Fridman JS, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010 May 1;184(9):5298-307.
[2]. Jabbari A, et al. Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib. EBioMedicine. 2015 Feb 26;2(4):351-5.
[3]. Khan IM, et al. Intermuscular and perimuscular fat expansion in obesity correlates with skeletal muscle T cell and macrophage infiltration resistance. Int J Obes (Lond). 2015 Nov;39(11):1607-18.
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