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MCE 国际站:Larotrectinib sulfate
CAS:1223405-08-0
品牌:MedChemExpress (MCE)
存储条件:4°C, sealed storage, away from moisture
生物活性:Larotrectinib sulfate (LOXO-101 sulfate; ARRY-470 sulfate) 是原肌球蛋白相关激酶 (TRK) 家族受体的 ATP 竞争性口服选择性抑制剂,对所有受体具有低纳摩尔 50% 的抑制浓度三种异构体(TRKA、B 和 C)。
体外:Larotrectinib (LOXO-101) 是原肌球蛋白相关激酶 (TRK) 受体激酶家族(TRKA、B 和 C)的 ATP 竞争性口服抑制剂,对所有三种亚型具有低纳摩尔 50% 的抑制浓度,以及 1,000-相对于其他激酶[1][2] 倍或更高的选择性。用 Larotrectinib (LOXO-101) 处理后的增殖测量表明,所有三种细胞系的细胞增殖都受到剂量依赖性抑制。 CUTO-3.29 的 IC50 小于 100 nM,KM12 和 MO-91 的 IC50 小于 10 nM,这与该药物对 TRK 激酶家族的已知效力一致[3]。
体内:在大鼠和猴子研究中,Larotrectinib (LOXO-101) 表现出 33-100% 的口服生物利用度和 60-65% 的血浆蛋白结合率。它具有低脑渗透性,并且在 28 天 (d) GLP 毒理学研究中具有良好的耐受性。单剂量 (30 mg/kg) Larotrectinib (LOXO-101) 可降低肿瘤中 TRKA 的酪氨酸磷酸化和下游信号转导 (pERK) >80%[1]。注射 KM12 细胞的无胸腺裸鼠每天口服硫酸拉罗替尼,持续 2 周。观察到剂量依赖性肿瘤抑制,证明了这种选择性化合物在体内抑制肿瘤生长的能力[4]。与媒介物处理的小鼠相比,Larotrectinib (LOXO-101)(200 毫克/千克/天,口服给药,持续六周)可将骨髓和脾脏中的白血病浸润减少到检测不到的水平。根据 Xenogen 成像[5] 的测定,接受硫酸拉罗替尼治疗的小鼠在停止治疗 4 周后仍然存活并且没有白血病。
动物体内实验:小鼠[4] 在整个研究中使用无胸腺裸鼠。将5×105 KM12细胞皮下注射到小鼠的背侧区域。通过用卡尺直接测量来监测肿瘤体积并通过公式计算:长度×(宽度2)/2。肿瘤建立后,当肿瘤大小在 150-200 mm2 之间时,随机选择小鼠接受稀释剂、60 mg/kg/剂或 200 mg/kg/剂的 Larotrectinib (LOXO-101)。 Larotrectinib (LOXO-101) 通过口服强饲法给药,每天一次,持续 14 天。最后一次给药后,在治疗后 3、6 和 24 小时收集组织和血液[4]。
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研究领域:Neuronal Signaling | Protein Tyrosine Kinase/RTK | Apoptosis
作用靶点:Trk Receptor | Apoptosis
Trending products:Recombinant Proteins | Bioactive Screening Libraries | Natural Products | Fluorescent Dye | PROTAC | Isotope-Labeled Compounds | Oligonucleotides
参考文献:[1]. Doebele RC, et al. An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Cancer Discov. 2015 Oct;5(10):1049-57.
[2]. Kathryn G, et al. Genetic Modeling and Therapeutic Targeting of ETV6-NTRK3 with Loxo-101in Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2016 128:278.
[3]. Karyn Bouhana, et al. LOXO-101, a pan TRK inhibitor, For The Treatment Of TRK-driven Cancers.
[4]. Nagasubramanian R, et al. Infantile Fibrosarcoma With NTRK3-ETV6 Fusion Successfully Treated With the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Pediatr Blood Cancer. 2016 Aug;63(8):1468-70.
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