简单来说，凡是可以影响免疫反应的重要靶点，都属于免疫检查点。最家喻户晓的免疫检查点便是 2018 年荣获诺贝尔奖的 PD-1 和 CTLA-4，其具有免疫抑制功能，随后肿瘤免疫治疗开始进入广大群众的视野。这不，研究人员又发现了 HLA-E 这一新的免疫检查点，让我们来一探究竟~看到下面这张图，是否又重新唤起了你儿时的记忆，NO，NO，NO，这可是 Cancer Cell 的期刊封面。近期，四川大学华西医院团队发表题为 “Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance” 的封面研究论文[2]。Cancer Cell 封面（图片来源：Cancer Cell 期刊官网）
对于肿瘤细胞与不同类型的免疫细胞之间的免疫检查点分子对及 ICBs 的研究，大多聚焦于实体肿瘤原发病灶或转移灶中，对 CTCs 中肿瘤细胞的免疫监视探索很少关注。在这篇文章中，该团队发现了循环肿瘤细胞 (CTC) 与 NK 细胞间的一种新的免疫检查点-- HLA-E，阐述了 CTC 通过免疫检查点分子对 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 细胞监视的新机制[2]。作者巧妙地选取了西游记作为封面素材，将 CTC 喻为各路伪装的妖精，通过扮弱等 “绿茶” 手段骗取唐三藏 (血小板) 的信任，并误导猪八戒 (HLA-E) 来保护自己，阻止孙悟空 (NKs) 对妖精 (CTC) 的攻击。形象生动地循解释了 CTCs 与 NK 细胞之间的相互作用。■ 移动的 "种子"
1869 年，Ashworth 首次提出循环肿瘤细胞 (Circulating tumor cells, CTCs) 的概念[3]，目前是指存在于外周血中的各类肿瘤细胞。血液循环是肿瘤从原发病灶向远处器官扩散的主要途径[4]。CTC 就像一粒 “种子”，通过血液循环，经侵袭、内渗、循环、外渗和定殖5个步骤，最终发展成为恶性肿瘤 (图 1)。
图 1. 血液传播过程中 CTC-血液相互作用示意图[5]
■ 发现及验证
CTC 中新的免疫检查点分子对 HLA-E: CD94-NKG2A为研究 CTCs 的相关转移机制，采集了胰腺导管腺癌患者的原发性肿瘤、肝转移灶以及肝门静脉 (hepatic portal vein, HPV) 中的血液进行活检，并利用单细胞测序技术 (scRNA-seq) 等技术，分析其转录组学特征和基因表达差异 (图 2A)。结果显示，血液循环中观察到 CTCs 和 NK 细胞之间存在主要相互作用，其中 HLA-E 和 CD94-NKG2 在 CTC 和 NK 细胞之间具有最强烈的免疫相互作用 (图 2B)。进一步的研究发现，大多数 NK 细胞都含有这种免疫抑制受体 NKG2A，且 CTC 中 HLA-E 的表达水平高于实体病变肿瘤细胞中的表达水平 (图 2C-E)。因此，血液中 NKG2A 和 HLA-E 之间上调的相互作用可能是由 HLA-E 分子水平的增加驱动的[2]。
图 2. HLA-E: CD94-NKG2A 免疫检查点分子对的发现[2]
A: 机制研究方案；B: 不同来源肿瘤细胞与 NK 细胞间的免疫检查点分子对；C-E: HLA-E 在不同来源肿瘤细胞上的表达。
随后，为验证 CTC 中 HLA-E 的免疫检查点功能，在体外进行了 NK 细胞毒性实验，在体内构建尾静脉小鼠模型来模拟 CTC 介导的转移，通过使用特异性抗体 Monalizumab 阻断 NKG2A 或敲低 HLA-E 来中断免疫检查点。体内外分析表明，CTC 和 NK 细胞通过免疫检查点分子对 HLA-E: CD94-NKG2A 相互作用。通过阻断 NKG2A 或敲低 HLA-E 表达来破坏这种相互作用可增强 NK 介导的体外肿瘤细胞杀伤作用，并防止体内肿瘤转移(图 3)。
图 3. HLA-E: CD94-NKG2A 的体内外功能验证[2]
A: 体外细胞毒性实验；B: 体内尾静脉模型中肺转移情况。
■ 机制探究
CTC 通过参与血小板来源的 RGS18 上调免疫检查点分子 HLA-E那么 CTCs 是如何动员 HLA-E 的呢？研究人员评估了可能与 HLA-E 表达水平呈正相关的差异表达基因。观察到 RGS18 并非在原发和转移病灶的肿瘤细胞中表达，而是几乎只在 CTC 中表达。众所周知，CTC 通常被血小板覆盖，而血小板是 RGS18 蛋白的主要来源[6]。机制研究表明，血小板源性 RGS18 通过 AKT-GSK3b-CREB 信号通路促进 HLA-E 的表达，RGS18 过表达促进胰腺肿瘤肝转移 (图 4)。
图 4. CTC 通过 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 细胞的监视[2]
机制探讨：
1.当向血管内灌注 CTC 时，CTC 会粘附并摄取携带 RGS18 的血小板。2.RGS18 抑制宿主细胞中 p-AKT 的活化，进而抑制 GSK3β Ser9 的磷酸化而稳定 GSK3β 蛋白。GSK3β 蛋白通过 CREB1的 Ser133 位点磷酸化促进 CREB1 的核转位。CREB1 与细胞核内 HLA-E 基因启动子区 SXY 位点结合，上调 CTC 表面 HLA-E 表达和易位。5.NK 细胞表面 HLA-E 与 NK 细胞表面的 CD94-NKG2A 相互作用，激活细胞内的磷酸酶 SHP1，抑制 NK 细胞的杀伤活性。
说了这么多，免疫检查点这一 “香饽饽” 究竟有何用处呢？言至于此，便不得不提免疫检查点阻断 (Immune checkpoint blockade, ICB) 疗法，指的是基于程序性死亡受体及其配体的免疫检查点的阻断疗法，通过抑制二者的结合，释放免疫抑制调节，恢复T淋巴细胞的肿瘤特异性细胞毒性，从而提高宿主免疫系统对肿瘤细胞的攻击性[7,8]。ICB 已经为多种类型癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，在过去的这些年，针对 PD-1 和 CTLA-4，FDA 已批准了 9 种阻断免疫检查点的单克隆抗体药物，包括 7 个 PD-1/PD-L1，2 个 CTLA-4 单抗，用于 20 多种适应症，包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝细胞癌等 (表 1)[9]。近年，一些新的免疫检查点分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究。例如，许多临床试验 (如 NCT03470922) 评估了不同的阻断 LAG-3 的方法联合抗 PD-1 治疗作为潜在的新型 ICBs10]，经过不懈努力，最终 Relatlimab 于 2022 年 3 月首次获得美国 FDA 批准治疗黑色素瘤，成为首款获批上市的抗 LAG-3 抑制剂。| 药物名称 | 靶点 | 具体癌种 |
| Pembrolizumab | PD-1 | 晚期子宫内膜癌 (2022); 晚期肾细胞癌 (2021); 高危早期三阴性乳腺癌 (2021) 等 |
| Nivolumab | PD-1 | 尿路上皮癌 (2021); 不可切除的恶性胸膜间皮瘤(2020); 黑素瘤 (2017) 等 |
| Atezolizumab | PD-L1 | 转移性黑素瘤 (2020); 肺泡软部肉瘤 (2022); 广泛期小细胞肺癌 (2019) 等 |
| Durvalumab | PD-L1 | 转移性胆道癌(2022); 不可切除的肝细胞癌(2022); 广泛期小细胞肺癌 (2020) 等 |
| Tremelimumab | CTLA-4 | 不可切除的肝细胞癌 (2022); 转移性非小细胞肺癌(2022) 等 |
| Ipilimumab | CTLA-4 | 不可切除的恶性胸膜间皮瘤 (2020); 肝细胞癌(2020) 等 |
| Relatlimab | LAG-3 | 转移性黑素瘤 (2022) |
| Avelumab | PD-L1 | 肾细胞癌 (2019) 等 |
| Cemiplimab | PD-L1 | 转移性基底细胞癌 (2021) 等 |
| Dostarlimab-gxly | PD-L1 | dMMR 子宫内膜癌 (2023) 等 |
表 1. 美国 FDA 已经获批上市的免疫检查点阻断药物
（图片来源：FDA 官网[11]）
■ 小结
小 M 带大家进一步了解了肿瘤免疫中 “响当当” 的免疫检查点，并详细介绍了新的免疫检查点 -- HLA-E 及其相应机制。其次，基于免疫检查的阻断疗法给肿瘤免疫之路带来的曙光，针对经典免疫检查点的药物已获批上市，多种新型免疫检查点百花齐放，共同对抗肿瘤这个“大魔头”。
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Monalizumab Monalizumab 是一种靶向自然杀伤细胞群 2A (NKG2A) 的免疫检查点抑制剂。Monalizumab 是一种人源化抗 NKG2A 的单克隆抗体，可增加 IFN-γ 产生，从而促进自然杀伤细胞功能。Monalizumab 可用于头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的研究。 |
BMS-1166 BMS-1166 是一种有效的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂。BMS-1166 诱导 PD-L1 二聚化并阻断其与 PD-1 的相互作用，IC50 为 1.4 nM。BMS-1166 拮抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点对 T 细胞活化的抑制作用。 |
Tuvonralimab Tuvonralimab (PSB-205; QL1706) 是一种双重免疫检查点阻断剂，包含有抗 PD-1 IgG4 和抗 CTLA-4 IgG1 抗体、Iparomlimab 和 Tuvonralimab。 |
CA-170 CA-170 是一种口服的 VISTA 和 PD-L1 双重抑制剂。CA-170 对 PD-L1/L2 和 VISTA 抑制的 T 细胞的增殖和效应因子功能具有有效的拯救作用，选择性优于其他免疫检查点蛋白以及广泛的受体和酶。 |
BMS-37 BMS-37 是一种 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂。BMS-37 可作为 PD-L1 配体合成 PROTAC 分子。 |
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[1] Korman AJ, et al. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Adv Immunol. 2006;90:297-339. [2] Liu X, et al. Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell. 2023;41(2):272-287.e9. [3] Ignatiadis M, et al. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA for precision medicine: dream or reality?. Ann Oncol. 2014;25(12):2304-2313. [4] Ganesh K, et al. Targeting metastatic cancer. Nat Med. 2021;27(1):34-44. [5] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31. [6] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31. [7] Tang J, et al. Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(12):854-855. [8] Sanmamed MF, et al. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell. 2018;175(2):313-326.[9] Twomey JD, et al. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7. [10] Morad G, et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. 2021;184(21):5309-5337. [10] https://www.fda.gov/search?s=Dostarlimab-gxly&sort_bef_combine=rel_DESC
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