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Vismodegib (GDC-0449) 是一种具有口服活性的 hedgehog 通路抑制剂 |MCE

已有 393 次阅读 2024-9-23 09:44 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Vismodegib

中文名：维莫德吉

CAS：879085-55-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Vismodegib (GDC-0449) 是一种具有口服活性的 hedgehog 通路抑制剂，IC₅₀ 为 3 nM。 Vismodegib 还抑制 P-gp、ABCG2，IC₅₀ 值分别为 3.0 μM 和 1.4 μM^[1]^[2]。 IC50 和目标：IC50：3 nM（刺猬蛋白）、3.0 μM (P-gp)、1.4 μM (ABCG2)^[1]^[2]

体外：Vismodegib (HhAntag691) 是一种 ABCG2 抑制剂，可通过阻断 HEK293 细胞中 NSC 279836（另一种 ABCG2 底物）的输出来增加其有效细胞内浓度。 Vismodegib (HhAntag691, 10 µM)，使 MDCKII/Pgp 细胞和 MDCKII/MRP1 细胞对 NSC757 处理重新敏感^[2]。 Vismodegib（25 μM 或 50 μM）浓度依赖性地抑制 HCC 和 H1339 细胞^[3]。

体内：Vismodegib 是一种新型小分子 HPI，常用于临床试验^[1]。 Vismodegib (0.3 to 75 mg/kg, po) 在髓母细胞瘤同种异体移植肿瘤中非常有效。 Vismodegib（> 46 mg/kg，口服）导致患者来源的结直肠异种移植物生长延迟^[4]。

细胞试验：进行 MTT 测定时，将 MTT 试剂添加到每个孔中，直至终浓度为 150 µg/mL，并将细胞在 37°C 下孵育 1 至 2 小时。然后用DMSO替换介质以溶解反应产物。使用 Spectrum MAX 340pc 读板器对 570 nm 处的吸光度进行定量。对于 XTT 测定，将 1 mg/mL XTT 与 0.025 mM PMS 混合，并向每个孔中添加 50 µL 混合物，并在 37°C 下孵育 4 小时。将板在板振荡器上混合后，测量 450 nm 处的吸光度。所有结果均标准化为对照中获得的吸光度百分比。

动物体内实验:当肿瘤达到 200 至 350 mm3 之间时，荷瘤小鼠被分配到肿瘤体积匹配的组中。 vismodegib 耐药性髓母细胞瘤同种异体移植物 sg274 是通过 Ptch+/-、p53−/− 髓母细胞瘤同种异体移植物的间歇性次优剂量开发的。 Vismodegib 被配制成含 0.5% 甲基纤维素、0.2% tween-80 (MCT) 的悬浮液，并口服给药。使用数字卡尺使用公式(L×W×W)/2确定肿瘤体积。肿瘤生长抑制 (%TGI) 计算为每天各剂量组的拟合曲线下面积 (AUC) 相对于载体的百分比，使得 %TGI=100×1-(AUC治疗/天)/ （AUC 车辆/天）。

研究领域：Stem Cell/Wnt | Autophagy

作用靶点：Hedgehog | Autophagy

参考文献：[1]. Scales SJ, et al. Mechanisms of Hedgehog pathway activation in cancer and implications for therapy. Trends Pharmacol Sci. 2009, 30(6), 303-312.

[2]. Zhang Y, et al. Hedgehog pathway inhibitor HhAntag691 is a potent inhibitor of ABCG2/BCRP and ABCB1/Pgp. Neoplasia. 2009, 11(1), 96-101.

[3]. Tian F, et al. The hedgehog pathway inhibitor GDC-0449 alters intracellular Ca²⁺ homeostasis and inhibits cell growth in NSC 119875-resistant lung cancer cells. Anticancer Res. 2012, 32(1), 89-94.

[4]. Wong H, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of vismodegib in preclinical models of mutational and ligand-dependent Hedgehog pathway activation. Clin Cancer Res. 2011, 17(14), 4682-4692.

[5]. Elhenawy AA, et al. Possible antifibrotic effect of GDC-0449 (Vismodegib), a hedgehog-pathway inhibitor, in mice model of Schistosoma-induced liver fibrosis. Parasitol Int. 2017 Oct;66(5):545-554.

[6]. Ma W, et al. Reduced Smoothened level rescued Aβ-induced memory deficits and neuronal inflammation in animal models of Alzheimer's disease. J Genet Genomics. 2018 May 20;45(5):237-246.