PNU-159682

国际站：PNU-159682

CAS：202350-68-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

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生物活性：PNU-159682 是蒽环类药物 Nemorubicin 的代谢产物，是一种高效的 DNA 拓扑异构酶 II 抑制剂，具有优异的细胞毒性^[1]。 PNU-159682 作为一种比阿霉素更有效和更耐受的ADC 细胞毒素用于 ADC 合成^[2]。 PNU-159682可用于EDV-nanocell技术克服耐药性^[3]。 

体外：PNU-159682（0-500 nM；暴露于化合物 1 小时，然后在不含化合物的培养基中培养 72 小时）在磺酰罗丹明 B 测定中对人肿瘤细胞系具有细胞毒性作用。 HT-29、A2780、DU145、EM-2、Jurkat 和 CEM 细胞的 IC₇₀ 值分别为 0.577 nM、0.39 nM、0.128 nM 和 0.081 nM、0.086 nM 和 0.075 nM<支持>[1]。它针对人肿瘤细胞系，对 MMDX 和多柔比星的 IC₇₀ 范围分别为 68 nM-578 nM 和 181 nM-1717 nM^[1]。PNU-159682 在 NHL 细胞系上比 MMAE 更有效。在细胞活力测定中，PNU-159682 针对 BJAB.Luc、Granta-519、SuDHL4.Luc 和 WSU-DLCL2，IC₅₀ 值为 0.10 nM、0.020 nM、0.055 nM 和 0.1纳米，分别。 MMAE 针对 BJAB.Luc、Granta-519、SuDHL4.Luc 和 WSU-DLCL2，IC₅₀ 值分别为 0.54 nM、0.25 nM、1.19 nM 和 0.25 nM^{[2 ]}.PNU-159682 的细胞毒性是多柔比星的数千倍，可用于开发新型 ADC。 PNU159682 抗 CD22 抗体 (anti-CD22-NMS249) 在体外 具有很强的抗肿瘤作用。抗 CD22-NMS249（PNU159682 抗 CD22 抗体）在 NHL 细胞系的体外活力测定中具有活性，比 pinatuzumab vedotin 强 2 至 20 倍，ADC 抗 CD22-NMS249 抗 BJAB.Luc，Granta -519、SuDHL4.Luc 和 WSU-DLCL2 的 IC₅₀ 值分别为 0.058 nM、0.030 nM、0.0221 nM 和 0.01 nM^[3]。PNU-159682 (100 μM) 微弱抑制拓扑异构酶 II 的解结活性。 PNU-159682 对表达 CAIX 的 SKRC-52 细胞显示出细胞毒性作用，IC₅₀ 为 25 nM^[4]。

体内：PNU-159682（单剂量；iv15 μg/kg）是小鼠 L1210 白血病模型中的最大耐受剂量。 PNU-159682 显示出改善的体内抗肿瘤活性。 PNU-159682 的抗肿瘤作用（延长寿命=29%）与 90 μg/kg MMDX（延长寿命=36%）相当^[1]。PNU-159682（iv 4 μg/kg；q7dx3；40 天）对 MX-1 人乳腺癌小鼠有治疗反应。更重要的是，从第 39 天开始，接受 PNU-159682 治疗的七只小鼠中有四只表现出完全的肿瘤消退^[1]。PNU-159682 比多柔比星更具细胞毒性，可用于开发新型 ADC。 PNU159682 抗 CD22 抗体 (anti-CD22-NMS249) 在体内 具有很强的抗肿瘤作用。 ADC 剂量（抗 CD22-NMS249；50 µg/m2 偶联 PNU-159682）在小鼠中耐受性良好，导致体重减轻不到 10%^[2]。在 BJAB 中.Luc 模型抗 CD22-NMS249（单剂量；2 mg/kg）的功效与抗 CD22-vc-MMAE 相似。在 2 mg/kg 剂量下，抗 CD22-NMS249 可使肿瘤完全缓解（NMS249：110-134%TGI 对比 vc-MMAE：114-143%TGI）。此外，2 mg/kg 的单剂量抗 CD22-NMS249 可导致肿瘤停滞三周^[1]。

参考文献：[1]. Quintieri L, et al. Formation and antitumor activity of PNU-159682, a major metabolite of nemorubicin in human liver microsomes. Clin Cancer Res. 2005 Feb 15;11(4):1608-17.[2]. Cazzamalli S, et al. Acetazolamide Serves as Selective Delivery Vehicle for Dipeptide-Linked Drugs to Renal Cell Carcinoma. Mol Cancer Ther. 2016 Dec;15(12):2926-2935.[3]. Pengxuan Zhao, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharm Sin B. 2020 Sep;10(9):1589-1600.[4]. Joanne Lundy, Interim data: Phase I/IIa study of EGFR-targeted EDV nanocells carrying cytotoxic drug PNU-159682 (E-EDV-D682) with immunomodulatory adjuvant EDVs carrying α-galactosyl ceramide (EDV-GC) in patients with recurrent, metastatic pancreatic cancer. GASTROINTESTINAL CANCER—GASTROESOPHAGEAL, PANCREATIC, AND HEPATOBILIARY