图 1. 调节肿瘤代谢的信号通路[7] 在肿瘤发生和转移过程中，需要氧化还原的平衡状态。一个典型的氧化还原平衡模型是：当肿瘤发生时，癌细胞的代谢活性增加，导致活性氧产生增加，随后，激活支持癌细胞增殖、存活和代谢适应的信号通路。因此，为了防止活性氧的毒性损伤，肿瘤细胞通过代谢途径增加其抗氧化能力，以协助肿瘤进展。 肿瘤微环境中，除了营养有限性和酸性条件的变化，另一个特征是含有促进肿瘤进展的不同细胞类型。 如图
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所示，肿瘤微环境中的不同细胞类型，包括：基质细胞和免疫细胞等，他们具有不同的代谢需求。肿瘤微环境的营养有限且呈酸性。在营养素可用性较低时，癌细胞利用溶酶体和相邻间质细胞进行的巨胞饮作用或自噬激活可产生代谢物，维持核苷酸合成和癌细胞存活。与此同时，癌细胞释放的代谢物通过限制营养素 (特别是氨基酸）来促进免疫抑制性免疫细胞并抑制细胞毒性 CD8+T 细胞的功能。 图 2. 肿瘤微环境内细胞的代谢串扰[8] 图 3. 代谢调节肿瘤转移的多个步骤[8] 肿瘤代谢可以有效促进肿瘤细胞的增殖、生长、迁移和侵袭等关键的生物学过程。那么，通过抑制肿瘤细胞的代谢途径，可以有效的阻止肿瘤的发生和发展。因此，靶向肿瘤代谢是一个非常有前途的治疗手段。 图 4. 肿瘤微环境中的靶向代谢[9]
如图 3 所示，代谢产物，例如甲基丙二酸 (MMA)，可以控制肿瘤细胞侵入和迁移到周围循环系统 (即血管内)。代谢途径：例如通过减轻 ferroptosis 的途径，可以促进肿瘤细胞在循环中的存活。此外，血管系统的外渗和继发肿瘤部位的定植也需要改变代谢，使癌细胞适应新的营养环境。
值得注意的是，靶向肿瘤代谢 (特别是转移形成)，可能会导致肿瘤微环境中的基质细胞产生系统性效应。尽管如此，靶向肿瘤微环境 (例如，肿瘤血管系统、免疫抑制细胞和癌细胞等) 的代谢特征也可以实现有益的效果。如图 4 所示，虽然药物可以损害 CD4+T 细胞、上皮细胞和成纤维细胞等，但是同时杀伤转移性癌细胞和免疫抑制性细胞并激活 CD8+T 细胞，从而实现抗肿瘤效果。
代谢重编程使肿瘤细胞能够产生足够的 ATP 作为能量来源，同时维持氧化还原平衡，并生物合成肿瘤细胞生存、生长和增殖所必需的物质。代谢重编程还有助于肿瘤细胞发生免疫逃逸和转移侵袭。
因此，利用肿瘤细胞和正常细胞之间的代谢差异，靶向肿瘤代谢成为一种有前途的抗癌策略。我们相信，根据肿瘤代谢的新见解，不断提出新的治疗策略，攻克癌症指日可待。
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参考文献
4.
Elia I, Haigis MC. Metabolites and the tumour microenvironment: from
cellular mechanisms to systemic metabolism. Nat Metab. 2021
Jan;3(1):21-32. 9. Bergers G, Fendt SM. The metabolism of cancer cells during metastasis. Nat Rev Cancer. 2021 Mar;21(3):162-180.
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