虽然 IFN-γ 通路中的 IFNGR1、IFNGR2、JAK1、JAK2、STAT1 和 IRF1 没有任何突变或基因组变异，但这些分子在不同细胞系中的转录表达显示出显着的异质性。这些分子的 GSVA 已用于计算富集分数，以揭示这些细胞系中 IFN-γ 途径的激活状态。如图所示，IFN-γ 通路的 GSVA 富集评分在 WM793B 细胞系中最高，而 A2058 和 A375 细胞系的内源性 IFN-γ 富集评分相对较低。该结果表明 WM793B 可能对 IFN-γ 刺激及其介导的铁死亡反应更敏感。我们用相同浓度的IFN-γ处理A2058、A375和WM793B细胞系，与其他两种相比，WM793B细胞系中IRF1和phosphor-STAT1的表达增加更为显着。有趣的是，IFN-γ 和 RSL3/erastin 的组合可以在 WM793B 细胞系中诱导更显着的肿瘤细胞铁死亡。此外，与其他两种细胞系相比，agomiR-21-3p 治疗可促进 WM793B 细胞系中 RSL3/erastin 或 RSL3/erastin 联合 IFN-γ 诱导的更显着的肿瘤细胞铁死亡。与此一致，与相同处理的相应组中的 A2058 细胞系相比，WM793B 细胞系的脂质 ROS 生成显示出更显着的变化。因此，不同黑色素瘤细胞中 IFN-γ 通路的异质性对于 IFN-γ 驱动的铁死亡反应具有决定性意义。 IFN-γ通路缺陷可能会损害由IFN-γ和agomiR-21-3p驱动的铁死亡的诱导，从而导致抗肿瘤免疫缺陷。
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