EpiSen-high 细胞对抗衰老化合物 ABT-737 更敏感,而 EpiSen-low 细胞优先对细胞周期调节剂抑制剂(CDK、CHK1 和拓扑异构酶)敏感,这与其增殖增加一致。 其他 EpiSen 高灵敏度包括 EGFR、AKT、PI3K、DNA-PK、IGF1R 和 JAK 的多种抑制剂。 其中一些靶标(DNA-PK、IGF1R 和 AKT)作为 DNA 修复机制的一部分集中在双链断裂的修复上。 连同观察到过氧化氢诱导 EpiSen 基因的表达,这些结果强化了 DNA 损伤作为这种 RHP 的潜在诱导剂的作用。 PI3K/AKT 轴在 HNSCC 中被过度激活,并且 HNSCC 中对 PI3K 抑制的抗性是 AXL 依赖性的。 因此,EpiSen 高细胞(由低 AXL 表达定义)对 PI3K 和 AKT 抑制剂以及通过 PI3K/AKT 轴发出信号的 EGFR 和 IGF1R 抑制剂更敏感。
除了细胞周期抑制剂外,SCC47(HPV+、p53 WT)中的 EpiSen-low 细胞对多种蛋白酶体抑制剂的敏感性也有所增加。相比之下,JHU006 (HPV-) 的所有亚群都对蛋白酶体抑制敏感。不同 HNSCC 细胞系之间对蛋白酶体抑制剂的不同敏感性与之前的研究一致,这些研究将这些差异归因于 HPV 和 p53 状态以及 NFkB 的激活。进一步强调了对同一细胞系 (SCC47) 中此类抑制剂的不同敏感性以及与 EpiSen 程序的联系。 SCC47 中的 EpiSen-low 细胞对通过使细胞对铁死亡(GPX4 抑制剂 RSL3、Erastin 和 SLC7A11 抑制剂索拉非尼)敏感而诱导细胞死亡的药物也具有更高的敏感性。最近的研究表明,间充质细胞对铁死亡诱导化合物特别敏感。因此,与先前的研究一致,具有间充质特征的细胞对铁死亡诱导化合物的敏感性可能会增加,而在具有衰老特征的细胞中敏感性会降低。
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