脂质过氧化物的积累是铁死亡的另一个关键因素。细胞或细胞器膜由于其高多不饱和脂肪酸（称为脂质过氧化）而特别容易受到 ROS 的攻击。哺乳动物细胞中 ROS 的一个重要来源是线粒体。在线粒体代谢活动中，三羧酸（TCA）循环从葡萄糖或脂肪酸代谢中的乙酰辅酶A开始，并将电子转移到电子传递链（ETC），完成氧化磷酸化（OXPHOS）。一旦电子从 ETC 复合物 I 和 III 中泄漏出来，就会产生超氧化物并通过超氧化物歧化酶 (SOD) 将其转化为 H2O2。随后，通过二价金属转运蛋白 1 (DMT1) 释放的 Fe2+ 可以与 H2O2 反应产生羟基 (OH) 或烷氧基 (RO) 自由基，称为“芬顿反应”，从而产生反应性有毒醛，形式为 4 -羟基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛 (MDA)。此外，ROS可诱导自噬，加速铁蛋白的降解，增强TfR1的表达，导致铁死亡。反过来，铁死亡也可以显着增加 ROS 的产生，破坏线粒体膜电位，促进线粒体裂变。因此，线粒体损伤和能量代谢紊乱加剧了脂质过氧化和铁死亡之间的恶性循环。
xCT 介导的细胞外空间胱氨酸吸收伴随细胞内谷氨酸的输出可以调节铁死亡。在细胞质中，胱氨酸转化为半胱氨酸，是合成谷胱甘肽的主要原料。 GSH 作为电子供体，在谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 的酶解作用下将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的醇。因此，xCT-GSH-GPX4 轴对细胞铁死亡起到了主要的防御机制。 p53 的上调显着降低了 SLC7A11 的表达，这抑制了 xCT 介导的胱氨酸摄取并导致铁死亡。 RSL3、erastin 和柳氮磺吡啶是 GPX4 的直接靶标，使癌细胞对铁死亡更敏感。可以推断，任何引起 xCT 抑制、GSH 或 GPX4 消耗的方法都可能促进铁死亡。此外，铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1)，以前称为细胞凋亡诱导因子线粒体相关 2，可保护细胞免受 GPX4 缺失诱导的铁死亡。用 FSP1 抑制剂 iFSP1 治疗肺癌细胞可增强铁死亡。因此，拮抗FSP1可导致铁死亡的发生。
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