高碳水不是罪，Nature Metabolism告诉你怎么吃碳水最健康
撰文 | 朱爽爽 高逸宁 王佳雯 曹玉香 李国强 刘秀玉
编辑 | 孟美瑶
背景介绍
碳水化合物由碳、氢和氧三种元素组成，为人体提供热能。碳水化合物的存在形式主要有三种，单糖、低聚糖（双糖）和多糖。单糖是糖的基本单位，包括葡萄糖、果糖、半乳糖。葡萄糖是人体可以直接利用的单糖，还能够以结合态构成各种双糖和多糖。果糖是葡萄糖的异构糖，主要存在于水果中，是甜度最高的糖。双糖是两分子单糖所结合而成，主要有麦芽糖、蔗糖和乳糖。麦芽糖由二分子葡萄糖结合而成，可由淀粉水解得到。蔗糖由一个葡萄糖分子和一个果糖分子构成，在甘蔗和甜菜中含量最高，是食品中最重要的甜味料。乳糖由半乳糖和葡萄糖构成。多糖类则包括淀粉、糖原（动物性多糖）、纤维素（植物性多糖）等。多糖一般不溶于水，无甜味，不能形成结晶。碳水化合物在体内的形式包括葡萄糖、糖原和含糖复合物，其生理功能与摄入形式和在机体内存在的形式有关。有研究表明低碳水饮食能够改善代谢，对于糖尿病病人往往需要限制其低纤维碳水化合物（小编注：低纤维碳水化合物消化速度快，食用后血糖上升速度快；另外低纤维食用后胃排空速度快，饱腹感不强，易导致食物摄入量增加。总之，低纤维碳水化合物不利于糖尿病患者的血糖控制。）的摄入；但也有报道低蛋白质高碳水化合物(LPHC)饮食能够促进长寿，改善各种物种的中年和晚年早期心脏代谢。目前人们对各种形式碳水化合物对健康的影响程度仍不清楚。
上述碳水化合物对机体代谢健康的“悖论”反映了饮食中碳水化合物类型的重要性以及蛋白质和碳水化合物之间存在相互影响。此前对LPHC饮食的研究中主要使用淀粉基础的复合碳水化合物，由于包括人类和啮齿动物在内的动物对蛋白质的需求占主导地位，导致了LPHC饮食下食物摄入量会增加(“蛋白质杠杆”)。虽然以淀粉为基础的LPHC饮食增加了食物摄入量和体重，但也产生了更好的心脏代谢结果。相反，在西方国家，大量的卡路里来自易消化的碳水化合物，如果糖和葡萄糖（小编注：果糖和葡萄糖这些单糖分子无需消化可直接吸收，而淀粉是多糖，必须经过消化酶水解成单糖后才能被机体吸收和利用。能消化淀粉的部位包括口腔和小肠。摄入的淀粉在口腔中经α-淀粉酶初步水解，产生少量的麦芽糖和葡萄糖。小肠是淀粉消化的主要场所。肠腔中由胰腺分泌的胰α-淀粉酶将进入小肠的淀粉水解为α-糊精、麦芽寡糖和麦芽糖。这些水解产物再经小肠液中的α-糊精酶、麦芽糖酶分别将α-糊精水解成葡萄糖，将麦芽寡糖和麦芽糖水解成葡萄糖。LPHC饮食以淀粉为基础，所以它与果糖和葡萄糖为主要碳水化合物的饮食相比是一种不易消化吸收的碳水化合物。），它们稀释了食物供应中的蛋白质，增加卡路里摄入，导致肥胖和代谢紊乱。虽然都是富含碳水的饮食，LPHC和西方饮食之间最大的差别在于摄入的碳水化合物形式的不同，从而导致天差地别的代谢状态。
淀粉、蔗糖和高果糖玉米糖浆（HFCS，最常见的是单糖果糖和葡萄糖的1:1混合物）是现代食品中提供能量的碳水化合物的主要类型。尽管蔗糖是全球最主要的甜味剂，但1967年葡萄糖异构化工业规模的实施导致美国用其更便宜的HFCS取代蔗糖，在1970年至1990的11年间HFCS的消费量增加10倍，HFCS占美国在食品中添加的热量甜味剂中的40%以上，尤其是在饮料中。伴随HFCS使用的增多，肥胖率迅速上升。加工食品，尤其是饮料中果糖热量的消耗增加与肥胖和心脏代谢健康不佳有关。这引发了人们的担忧，即摄入HFCS可能会加剧体重增加和代谢病的发生。此外，与肥胖因素无关的2型糖尿病患病率在HFCS使用率较高的国家也很高。啮齿动物研究亦显示含有HFCS的饮料比仅含有葡萄糖、果糖或蔗糖的饮料更容易导致肥胖。然而，目前缺乏将HFCS与肥胖联系起来的有力证据。例如，将果糖或含果糖的碳水化合物与等热量下的其他碳水化合物进行比较其对肥胖影响的研究结果并不一致：Plos one 2014年报道高果糖喂养三个月未能诱导小鼠体重过度增加；而ScientificReports 2015年报道了果糖与等卡路里葡萄糖饮食相比，增加了体脂。
以上结果反映了传统的“单一营养素”研究方法的固有局限性，即只考虑单一营养素的主要影响，而不考虑饮食中营养素之间的相互作用，忽视了混合物中饮食成分的非独立性以及不同营养素对健康结果的相互作用，从而无法了解它们的相互作用是如何影响营养和健康的。人类的饮食是包含有大量和微量营养素的复杂混合物，它们相互作用，影响食欲、生理和健康。关注个别营养素，而不考虑整体的饮食组成和代谢状态，可能会出现相互矛盾的研究结果。针对这一缺陷，起源于营养生态学领域的几何框架(GF)营养建模方法为解释营养和表型之间的复杂关系提供了平台。GF的显著特征之一是模型围绕两个或更多营养维度构建，因此可以检测、量化和帮助理解食物成分对动物的个体影响及其交互作用。在GF模型中，动物的营养与饮食环境的关系模型是围绕多维营养空间构建的，这是一种反映代谢结果与营养摄入之间的关系的作图方式，因此能够将饮食实验中使用的营养物质的表型反应(例如肥胖)集成在一个单一的模型中。例如，可以绘制动物代谢结果与其果糖、葡萄糖和蛋白质衍生的能量摄入(每只小鼠每日kJ)之间的关系。同时能够可视化呈现每个反应变量。总的来说，GF模型突破了单一营养素方法的局限性，有助于综合分析动物对特定成分饮食的营养摄入和代谢特征。
最近的Nature Metabolism上线了Jibran A. Wali等人关于膳食中碳水化合物类型、蛋白质-碳水化合物相互作用与代谢健康的相关研究“Impact of dietary carbohydrate type andprotein–carbohydrate interaction on metabolic health”。本研究中科研人员利用GF模型发现碳水化合物的类型及其消化率会对蛋白质在机体内的代谢产生影响，进而调节肝脏中的营养加工，并改变肠道微生物菌群。该研究结果阐述了健康的高碳水化合物饮食与混有精加工的葡萄糖-果糖的蛋白质饮食之间对肥胖的影响的差异。
本研究的目的是利用GF模型， (1)探讨碳水化合物类型是否影响LPHC饮食的代谢结果；(2) 区分消化自结构复杂度不同的双糖和多糖的单糖对代谢的不同影响；(3)确定蛋白质和碳水化合物之间的相互作用如何随碳水化合物类型的变化而变化。研究人员假设，与食用高果糖碳水化合物(果糖、蔗糖和HFCS)的小鼠相比，食用含葡萄糖或淀粉的饮食的小鼠的代谢状况会更好，而抗性淀粉(RS)的摄入与特定的蛋白质饮食相结合，将引导更好的代谢结果。
1、等比例果糖和葡萄糖混合的LPHC饮食可使摄入能量最大化。
2、摄入果糖和葡萄糖混合物导致血糖升高、肝脏脂肪增加。
3、减少蛋白质和淀粉摄入量可减少肥胖，改善血糖状况。
4、相比于天然淀粉，摄入抗性淀粉能获得更多的代谢益处。
拓展阅读
抗性淀粉
淀粉是高分子碳水化合物，是由葡萄糖分子聚合而成的多糖。一般情况下。淀粉会被淀粉酶等水解成为葡萄糖，被人体吸收利用。然而，有些淀粉在口腔和小肠内不能够被酶解，但可以在结肠内被某些特殊的微生物发酵，因此被称为抗性淀粉（RS）。RS到达远端小肠和大肠之前保持完好，因此也被定义为到达大肠的淀粉。日常生活中，全谷物（未经精加工或碾压粉碎，包括小米、非糯玉米、燕麦、全麦粉等）、马铃薯、杂豆类（红豆、黑豆等）和未完全成熟的水果（香蕉、苹果等）中含有的抗性淀粉较高。
RS进入消化道后会像纤维一样发生膨胀并增加消化液粘度，到达结肠时，则可以被微生物群发酵，最终调节微生物的组成和活性。抗性淀粉发酵产生的微生物代谢产物，特别是短链脂肪酸(SCFA)，具有多种生理、代谢和免疫学效应，可为健康带来益处,包括减少炎症、降低患结肠癌的风险和改善肠道屏障功能。
同时，RS对消化液和肠道微生物群的影响还可能改变胆汁酸代谢。研究表明摄入RS会影响胆汁酸的排泄。胆汁酸通过核法尼醇X受体和细胞膜受体TGR5的结合来控制葡萄糖稳态和胰岛素抵抗。抗性淀粉如何调节胆汁酸还有待更深入的研究，但科研人员猜测可能有两种途径。一是可能通过调节化学转化胆汁酸的特定微生物类群来影响胆汁池。二是RS可能通过直接结合、膨胀和增加粘度来影响胆汁酸的浓度和重吸收。
最近的临床试验和动物研究表明，抗性淀粉可能是治疗代谢性疾病的有益治疗工具，RS的消耗与腹部脂肪减少和胰岛素敏感性提高有关，且随RS消耗饱腹感激素——胃肠道肽 YY(PYY) 和胰高血糖素样肽 1 (GLP-1)显著升高。来自人类和动物模型的数据清楚地支持抗性淀粉在改善各种代谢特征方面的作用，包括调节肠道微生物区系、肠肽、循环炎症介质、先天免疫细胞和胆汁酸循环等。
研究结果一
先睹为快：蛋白质-果糖-葡萄糖的相互作用
先睹为快：蛋白质-果糖-葡萄糖的相互作用
科研人员分别给予小鼠16中分别含低(10%蛋白质，70%碳水化合物能量，相当于LPHC饮食)、中(20%蛋白质，60%碳水化合物能量)、高蛋白质/碳水化合物(30%蛋白质，50%碳水化合物能量)的等热量(14.5kJ/g)饲料。所有饲料来自脂肪的能量固定为20%。在所有饲料的碳水化合物能量中，30%来自天然小麦淀粉，其余70%来自果糖和葡萄糖的组合(果糖:葡萄糖组合比例为0:100、25:75、50:50、75:25、100:0)。对一种20%蛋白质、20%脂肪和60%碳水化合物饲料，使用蔗糖代替果糖和葡萄糖的50∶50混合物。科研人员使用GF方法分析饮食中蛋白质、果糖和葡萄糖对健康的影响及其相互作用。所有饮食中都含有淀粉，以防止果糖吸收不良（小编注：1988年，在一项103名受试者参与的研究中，科研人员发现当受试者被给予纯果糖后，58%受试者出现了完全不吸收的现象，此外还有部分受试者出现腹部疼痛、痉挛等不适症状。而混有葡萄糖、蔗糖的果糖饮食则不会出现完全不吸收的情况。作者分析由于葡萄糖的存在才不会导致果糖的不吸收。在本研究中，由于存在果糖与葡萄糖100：0的饲料比例，因此必须添加其他含有葡萄糖的碳水化合物作为补充，由于该团队之前关于LPHC的研究中碳水化合物的来源是淀粉，因此淀粉是最佳选择。）。对饲喂其中一组饮食(含有20%蛋白质、20%脂肪和60%碳水化合物)的小鼠粪便中葡萄糖和果糖含量的测量证实，喂食高果糖饮食(果糖：葡萄糖配比为100：0)的小鼠只会排出微量的果糖(每毫克粪便中的果糖<30 pmol，或每毫克粪便中的果糖<5.4 ng)(图S1A)。相比之下，该饮食组每毫克粮食含约400,000ng果糖。在研究期间，动物可自由饮食饮水，在饮食干预的5–6周和12–14周测量体内代谢健康参数(图1a)。
研究结果表明，食用果糖和葡萄糖混合的碳水化合物摄入能量更高，等比例摄入葡萄糖和果糖时最多，同时能量消耗也最大，尽管如此，果糖和葡萄糖同时摄入还是会引起更高的血糖水平、更多的肝脏脂肪积累和血胆固醇水平，增加肥胖的风险。此外，与果糖和葡萄糖混合物为碳水化合物主要来源的饮食相比，蔗糖作为碳水化合物的主要来源产生了比果糖和葡萄糖混合物更好的代谢表现，一部分原因是由于蔗糖饮食组小鼠的肠道微生物发生了改变。
图1.果糖、葡萄糖和蛋白质摄入对小鼠代谢的影响
1 果糖：葡萄糖配比为50:50的LPHC饮食小鼠摄入能量最多
在实验饮食开始后的5–6周和12–14周，计算小鼠的平均每日能量摄入。实验结果证实了“蛋白质杠杆”效应的存在，能量摄入随着蛋白质摄入量的降低而增加(图1b和图S1B)。与碳水成分仅为果糖或仅为葡萄糖的饮食相比，饲喂果糖和葡萄糖混合饮食的小鼠能量摄入更高；在果糖:葡萄糖比例为50:50且蛋白质最低含量（10%）时达到最大值(图1b和图S 1b)。
图S1.补充图1
2 果糖和葡萄糖共同摄入时肥胖风险更高
等比例果糖和葡萄糖饮食组小鼠体重最高，这主要是由于脂肪重量增加而不是肌肉重量增加（图 1c、d 和图 S1C-H）。最低蛋白质含量且果糖-葡萄糖等比混合饮食组小鼠附睾脂肪、皮下脂肪重量及体脂含量最高(图1d和图S 2A，B)。
图1d中的紫色线是等热线，包含相等碳水化合物热量摄入时一系列不同的果糖-葡萄糖比值。紫色线与脂肪质量百分比峰值相交。这条等热量线的效应值(等热线上最大值除以最小值)为2.10，表明改变饮食中果糖:葡萄糖比例使脂肪含量改变了两倍多，与总能量摄入无关。图1d中棕色线为固定营养比热量摄入向量，表示在葡萄糖与果糖的固定比例下改变总能量摄入的效果。棕色线也与脂肪质量百分比峰值相交。棕色线的效应值为1.08。因此，饮食中葡萄糖与果糖的比例对身体肥胖程度的影响超过总热量摄入，在果糖:葡萄糖等比例混合的饮食中，身体脂肪占比更大(图1b，d)。
图S2.补充图1
3 能量消耗随着能量摄入的增加而增加
对于所有果糖-葡萄糖比例，能量消耗随着能量摄入的增加而增加，这表明存在消耗多余热量的代偿机制(图1e)。在低蛋白质且果糖:葡萄糖等比例混合饮食中，小鼠肩胛间棕色脂肪质量最大(图 S2D)，刺激能量消耗的成纤维细胞生长因子FGF21的血浆浓度也最高(图1f)。然而不同饮食的小鼠活动量却基本没有差异(图S2E)。小鼠体成分的结果(图1c，d)表明，增加的代偿性能量消耗不足以完全抵消摄入的多余能量，特别是对于等比例摄入果糖和葡萄糖的小鼠。
4 同时摄入果糖和葡萄糖会引起血糖状况变差
果糖和葡萄糖混合饮食组小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐量更差(图1g-j和图S 3A-H)。这些影响在饮食干预后的5-6周出现，并在14-16周变得更加明显。胰岛素耐量、葡萄糖耐量和空腹血糖水平随着蛋白质摄入量的降低而变得更差(图 1g、j, 图 S3B)。然而，空腹血胰岛素浓度以及空腹血糖和胰岛素的乘积(相当于人类胰岛素抵抗的评估模型)随着蛋白质与等比例果糖和葡萄糖摄入的增加而升高，表明胰岛素敏感性下降(图1h和图S3C、D)。正如预期的那样，脂肪含量与胰岛素敏感性下降密切相关(图1i和图S3F)。作为对葡萄糖耐量受损的反应，饲喂果糖和葡萄糖混合饮食的小鼠在注射葡萄糖后的血胰岛素峰值浓度更高(图S3I)。
胰岛素耐量紫色等热线效应值1.26，棕色线（固定营养比热量摄入向量）效应值为1.11；空腹血糖X胰岛素浓度紫色等热线效应值为 1.27，棕色线（固定营养比热量摄入向量）效应值为 1.11；葡萄糖耐量两者效应值分别为 1.26 和 1.06（图 1g、h、j）。因此，与总能量摄入相比，摄入果糖与葡萄糖的比例是葡萄糖耐量和胰岛素敏感性更重要的决定因素。
图S3.补充图1
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5 同时摄入果糖和葡萄糖增加肝脏脂肪
与单独摄入果糖或葡萄糖相比，同时摄入果糖和葡萄糖增加了肝脏脂肪含量，在低蛋白饮食时更为明显(图2a-c)。在肝脏中，果糖激酶(酮己糖激酶;KHK)被果糖激活并诱导脂肪从头合成。肝脏KHK（C亚型，对果糖具有较高亲和力的）的表达随着果糖的摄入而增加，在低蛋白饮食和高果糖比例饮食中最为明显（图S4A）。同样地，脂肪酸合成相关基因（Acly、Fasn和Scd1）的表达在果糖摄入量最高且蛋白质摄入最低时达到峰值（图2d-e和图S4H）。然而，同时摄入果糖和葡萄糖时，甘油合成途径基因Gpat3的表达量最大（图2f）。因此，高果糖摄入导致了脂肪酸合成相关基因的激活，但摄入等比例果糖和葡萄糖饮食时，肝脏甘油三酯含量最高，这可能是由于Gpat3表达水平较高和能量摄入较多所致。与此同时，摄入低蛋白混合果糖葡萄糖饮食的小鼠，脂肪酸氧化途径基因Cpt1a表达的代偿性增加更明显（图2g）。此外，胆固醇合成基因Hmgcr的表达随着能量摄入的增加而增加（图S4C）。
图2.果糖、葡萄糖和蛋白质摄入对肝脏代谢的影响
图S4.补充图2和图3
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6 同时摄入果糖和葡萄糖会增加高胆固醇血症风险
饲喂最低蛋白质且等比例果糖和葡萄糖混合物饮食组小鼠空腹血浆胆固醇浓度最高(图2h)。相比之下，血浆甘油三酯水平随着蛋白质摄入的减少而显著降低，与消耗的碳水化合物类型无关(图2i)。这与该课题组之前在LPHC饮食中观察到的小鼠血中甘油三酯的浓度较低是一致的。在限制蛋白质摄入后，肝脏载脂蛋白B的水平降低，导致甘油三酯在肝脏聚集而无法进入血液循环。
7 食用HFCS饲料在代谢上比蔗糖差
研究人员比较了在正常蛋白质(20%)能量含量下摄入等比例果糖和葡萄糖混合物饮食（视同为HFCS）和等热量蔗糖（替代果糖葡萄糖混合物）饮食小鼠的代谢表型。用HFCS饲料喂养的小鼠比用蔗糖喂养的小鼠体重增加更明显 (图3a)。在饮食干预12-14周后，与蔗糖饮食相比，喂养HFCS会引起更高的日能量摄入量、更高的脂肪含量和更差的胰岛素敏感性(图3b)。
图3.蔗糖替代HFCS对代谢表型的影响
8 蔗糖喂养的小鼠的微生物群不同于其他饮食喂养的小鼠
研究人员选择了饲喂含有20%蛋白质、20%脂肪和60%碳水化合物的四种饮食的小鼠，比较单纯葡萄糖、果糖和等比例果糖和葡萄糖混合饮食，以及等热量蔗糖饮食对肠道微生物群的影响（图3c-e）。结果表明碳水化合物的形式（单糖与双糖）而不是成分对盲肠微生物群的影响更大。三种单糖饮食之间的微生物群落组成没有显著差异，而饲喂蔗糖饮食的小鼠微生物群落是区别于单糖饮食小鼠的（图3d）。尽管总体微生物的组成差别没有那么巨大，但每个饮食组肠道微生物在属水平上还是有显著区别的（图3e）。（小编注：无论是蔗糖，还是不同比例的葡萄糖和蔗糖混合物饮食，其最终在肠道内呈现的碳水化合物形式就是葡萄糖和果糖两种单糖，因此肠道微生物的群落组成不会有大的变化，但由于摄入的葡萄糖和果糖的比例不同，因此对不同糖类利用度和偏好不同的微生物丰度自然不同。这里的群落组成是比属更高的、即更粗略的分类定义。）饲喂蔗糖饮食的小鼠阿克曼氏菌的丰度增加，饲喂等比例果糖和葡萄糖混合物饮食的小鼠乳杆菌最多，而乳杆菌丰度与胰岛素抵抗呈正相关(图3e、f)。另外，预测的细菌代谢途径表明，蔗糖饮食小鼠的脂肪酸代谢和氧化磷酸化水平升高(图S4E)。
研究结果二
先睹为快：蛋白质-蔗糖-淀粉的相互作用
作者的课题组之前研究LPHC饮食时使用的饲料中碳水化合物的主要来源是淀粉。在研究二中，研究人员探索了LPHC饮食的代谢结果是否依赖于碳水化合物中蔗糖和淀粉的摄入比例。
小鼠被饲喂等热量的极低蛋白质(5%)/低蛋白（10%或15%，正常小鼠的食物是含约20%蛋白质）高碳水化合物 (75%、70%或65%)饲料，碳水化合物由五种蔗糖-淀粉比率（蔗糖：淀粉=20:80，35:65，50:50，65:35或80:20）中的一种组成，持续18-19周。所有饲料来自脂肪的能量固定为20%。17种粮食中15种淀粉均使用NS（天然小麦淀粉），另外两种(10%蛋白质、20%脂肪、70%碳水化合物)饲料使用NS和高直链淀粉（RS的一种）混合物，目的是为了探索在LPHC饮食时，糖成分匹配但消化率不同的淀粉（易消化的天然淀粉与肠道微生物群可以利用的抗性淀粉）是否会产生不同的代谢效应。时间线与研究一的时间线相同（图1a），根据蔗糖、淀粉（NS）和蛋白质摄入量绘制响应面。
研究结果表明，低蛋白高淀粉饮食会增加能量摄入，虽然能量的消耗也随之增加，但还是会引起肝脏脂肪积累增加。此外，数据表明减少蛋白质和淀粉摄入可以改善血糖状况、增加胰岛素敏感性，改善血浆生化反应，降低肥胖风险。此外，使用抗性淀粉替代饲料中的天然淀粉后，小鼠有明显的代谢改善，包括更低的体脂含量、更高的胰岛素敏感性等。而发生这些代谢改善很大一部分原因可能是抗性淀粉的摄入导致肠道菌群发生了巨大的改变。
1 低蛋白质和高淀粉饮食增加能量摄入
与研究一结果一致，小鼠在蛋白质含量较低的饮食中会摄入更多的能量(图4a和图S5a)。饲喂蛋白质含量最低(5%)但淀粉含量较高组的小鼠能量摄入量最高，能量摄入量随饲料中蛋白质含量或蔗糖占比的增加而下降(图4a和图S5A)。这些结果表明，蔗糖和淀粉共食对总热量摄入的影响取决于它们的形式(双糖和多糖)以及它们与蛋白质的相互作用。摄入5%蛋白质饲料的动物的水摄入量大约是摄入15%蛋白质饲料的动物的两倍(图S5b)。
图S5.补充图4
2 降低蛋白质和淀粉摄入量可减少肥胖
极低的蛋白质饮食与较低的体重、脂肪重量和肌肉重量有关，这表明尽管食物和能量摄入增加，但无法达到蛋白质的“摄入目标”（图4a-e和图S5C-I）。在饮食干预开始后5-6周和12-14周之间，随着蛋白质摄入量的增加，小鼠增加了更多的肌肉重量，但极低蛋白质饮食组小鼠肌肉含量没有降低。表明与脂肪含量相比，肌肉含量相对保持不变（图4c-e和图S5C-H、J、K）。此外，实验饮食并未显著改变小鼠骨骼肌（腓肠肌）中炎症标记物（Il18和Cd68）的基因表达（图5 SL、M）。这表明低蛋白饮食不会导致肌肉减少或肌肉炎症。在极低蛋白质饮食组的小鼠中，饮食中蔗糖和淀粉的比例对肥胖基本没有影响（图4b-e和图S5C-G、J、K）。随着蛋白质摄入量的增加(≥5 kJ/只小鼠/天（小编注：即≥10%蛋白质饮食），蔗糖/淀粉的比例增加导致体重和脂肪量降低，这与高蔗糖饮食的热量摄入量减少一致（图4b-e和图S5C-G、J、K）。对于脂肪质量百分比峰值，由于食用不同蔗糖与淀粉的比例产生的效应值（1.59，紫色线等热线）大于固定营养比热量摄入向量效应值（1.09，棕色线），表明饮食中的碳水化合物成分对肥胖的影响大于总热量摄入。
图4.蔗糖、淀粉和蛋白质摄入对小鼠代谢特性的影响
3 能量消耗随着能量摄入的增加而增加
低蛋白高淀粉饮食组小鼠的能量消耗最高，也反映了小鼠更多的能量摄入(图4f)。相反，高蔗糖饮食组小鼠能量消耗较低，这与小鼠较低的能量摄入是一致的(图4f)。低蛋白、高淀粉饮食组小鼠的棕色脂肪质量最大(图4g)。小鼠血浆中FGF21水平在摄入极低蛋白高淀粉饮食的情况下出现峰值。摄入极低蛋白高蔗糖饮食的小鼠甲状腺素水平最高(图4h，i)。与能量消耗的增加相反，随着蛋白质摄入量的减少，小鼠体力活动减少(图4f和图S6A)。在24小时呼吸熵没有统计意义上的差异，表明碳水化合物的氧化没有差异(图S6B)。这些结果表明，能量摄入量最高(蛋白质摄入量最低)的小鼠并没有出现肥胖现象，至少部分原因是由于能量消耗增加，而且这些小鼠也有更高的FGF21和甲状腺素血液浓度。
图S6.补充图4和图5
4 减少蛋白质和淀粉摄入量可改善血糖状况
较低的蛋白质摄入与胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的改善有关，在12-16周后更为明显,表明蛋白质是胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的主要饮食决定因素(图5a-d和图S6C-G)。饲喂极低蛋白质饮食小鼠的血糖状况不受饮食中蔗糖和淀粉比例的影响(图5a，b，d和图S6C-G)。然而，随着蛋白质摄入量的增加(每只小鼠每天≥5kJ），小鼠的胰岛素敏感性随着蔗糖摄入比例的上升而改善(图5a，b和图 S6C-E)。这可能是由于在高淀粉饮食的情况下增加了肥胖(相对于高蔗糖)，而脂肪含量的增加与胰岛素敏感性下降密切相关(图5c和图S6H)。与此相一致的是，低蛋白高蔗糖低淀粉饮食组小鼠服用葡萄糖后，血液胰岛素浓度峰值较低（图5e）。在分离的胰岛中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌没有差异，表明所有饮食组小鼠的β细胞功能完好(图S6I)。
图5.蔗糖、淀粉和蛋白质摄入对血糖稳态的影响
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5 肝脏表型与代谢状态一致
a、减少蛋白质和淀粉摄入，胰岛素敏感性增强
随着摄入蛋白质量减少，小鼠肝脏糖原含量增加，在高蔗糖低淀粉饮食时更为明显。这可能是由于更多的碳水化合物供应和更高的胰岛素敏感性 (图5f，图S7A)。胰岛素抑制肝脏糖异生以减少肝葡萄糖输出。肝脏糖异生相关基因PEPCK和G6Pase(G6pc)的表达随着蛋白质摄入量减少而下降(图S7B、C)。
研究人员观察到，在极低蛋白质饮食组小鼠肝脏中，自噬相关蛋白 (LC3B)-2/LC3B-1的比例显著降低，这表明摄入热量增高会降低自噬信号通路，但所消耗的碳水化合物类型(蔗糖和淀粉)对LC3B-2/LC3B-1比值没有影响(图5g,h)。观察到LC3B-2/LC3B-1比值降低的极低蛋白质饮食组小鼠代谢表型与肝脏中缺乏自噬因子ATG7的小鼠一致，均表现为肥胖程度降低、胰岛素敏感性改善和血液中FGF21水平升高。
图S7.补充图5和图6
极低蛋白质高淀粉饮食组小鼠中观察到肝脏甘油三酯含量最高（图6a、b和图S7D），这与增加的能量摄入一致（图4a）。但与随着蛋白质摄入减少而观察到的体脂百分比降低形成鲜明对比（图4c）。与高淀粉饮食相比，高蔗糖饮食不会导致肝脏脂肪增加，这与高蔗糖饮食小鼠能量摄入减少相一致（图6a、b和图 S7D）。
研究人员发现，肝脏果糖激酶(KHK-C；Khk)基因及其下游脂肪酸合成基因Acly和SCD1的表达随着蔗糖摄入的增加而增加(图6c-e)。Acly和SCD1的表达随着蛋白质摄入量的减少而下降，但甘油合成相关基因Gpat3在蛋白质摄入量最低的小鼠中表达最高(图6d，e和图S7E)。相比之下，载脂蛋白B(ApoB)、脂肪酸氧化蛋白CPT1a(肝脏亚型)的表达随着蛋白质摄入量的减少而减少(图6f，g)。这些发现表明脂肪生成基因是由蔗糖摄入诱导的。然而，较低的蛋白质摄入量通过增加甘油合成，减少脂肪氧化，减少甘油三酯通过载脂蛋白B进入血液循环，进一步导致了肝脏甘油三酯的积累。
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脂肪被吸收后，在人体内代谢的生化过程主要分为：甘油三酯、磷脂、胆固醇和血浆蛋白四大类，受胰岛素、胰高血糖素、体内各种生化酶活性等精密而又复杂的调控。
甘油是甘油三酯的构成部分，简单来说，将脂肪酸连接到甘油骨架上就形成了甘油三酯，当然这一过程需要经过很多的酶催化。葡萄糖经过糖酵解生成的磷酸二羟丙酮（DHAP，3-磷酸甘油醛的异构体）经过α-磷酸甘油脱氢酶(GAPD)催化生成α-磷酸甘油（3-GP，又称3-磷酸甘油）。3-磷酸甘油经过甘油激酶的催化，最终生成甘油（这是一步可逆反应）。此外，3-磷酸甘油经过磷酸甘油酰基转移酶（Gpat）的催化生成溶血磷脂酸（LPA），LPA经过酰基转移酶（AGPAT）生成磷脂酸（PA），磷脂酸经过磷酸酶催化生成甘油二酯（DAG），甘油二酯在甘油二酯酰基转移酶（DGAT）的催化下生成甘油三酯（TAG）。这就是甘油三酯的磷脂酸合成途径。甘油三酯在一系列脂肪酶的催化下会分解成甘油和脂肪酸，这是脂肪分解代谢的一部分。甘油经过催化也会生成3-磷酸甘油，成为甘油三酯磷脂酸合成途径的原料。
总的来说，甘油的合成是甘油三酯合成的基础，参与甘油三酯的合成代谢；同时甘油是甘油三酯分解代谢的产物，是机体除饮食吸收外的重要甘油来源。
图6.蔗糖、淀粉和蛋白质摄入对肝脏代谢的影响
6 减少蛋白质摄入量改善血浆生化反应
研究人员没有在高蔗糖饮食(相对于高淀粉饮食)的小鼠中观察到高甘油三酯血症，而蛋白质摄入的减少能引起血浆甘油三酯浓度降低(图6h)。血浆胆固醇水平没有显示出任何饮食诱导的显著差异(图S7G)。如同绝对肌肉含量降低那样，血浆蛋白质和尿素浓度随着蛋白质摄入量的减少而降低（图S7H，I）。不同饮食组小鼠的收缩压和舒张压相似（图S7J,k）。这表明实验饲料没有损害小鼠血液动力学的稳定性。
7 RS在代谢方面优于天然淀粉
RS不容易被肠道酶消化，但其容易被肠道微生物消化利用。研究人员用RS取代饲料中的NS探索是否可以提高LPHC饮食的代谢效果。
给予小鼠10%蛋白质、20%脂肪和70%碳水化合物的等热量饮食，碳水化合物能量的65%或20%来自NS或RS，其余来自蔗糖。与NS相比，RS饮食能够显著降低小鼠体重。当碳水化合物来源主要是淀粉（65%）时这种现象更加明显，尽管RS饮食组小鼠每日能量摄入略有增加 (图7a、b)，与NS饮食组小鼠相比，RS饮食组小鼠脂肪含量更低；65%RS饮食使小鼠结肠长度显著增加，胰岛素敏感性显著提高(图7b,c)。令人注意的是，65% RS饮食组小鼠血浆FGF21水平大约是NS饮食组的五倍，与极低蛋白饮食组小鼠相当(图4h和7b)。
图7. RS替代NS对代谢表型的影响
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8 摄入RS导致肠道菌群产生了巨大的变化
研究人员探索了饮食中蔗糖、NS和RS对盲肠微生物群落的影响。肠道微生物群落的最大变化与饮食营养的微生物可利用性增加是同步的(图7d)。饮食营养的微生物可利用性最低的饮食(碳水化合物为80%蔗糖和20%NS混合)组小鼠的微生物群落变化最小(图S8A)。研究二中的小鼠进行了三个不同批次的饮食喂养，每一批次小鼠给予实验饲料前肠道微生物群落各不相同，微生物群落的基线差异可能影响了微生物对饮食反应的大小(图S8B)。15%蛋白质含量饮食组小鼠的肠道微生物群落与5%和10%蛋白质饮食组小鼠不同，这在队列3中最为明显(图S8C-F)。微生物对饮食中碳水化合物的反应与蛋白质摄入量有关。例如，厚壁菌门的多个菌属在蛋白质摄入量不同时对蔗糖和NS有相反的反应(图7e和图S9A-F)。因此，饮食中淀粉对微生物群的影响受到碳水化合物-蛋白质相互作用的影响。
用微生物可用利用性高的RS代替饮食中NS会诱导肠道微生物组成发生显著的剂量依赖性变化（图 7f）。20% RS和65% RS饮食组小鼠肠道内异芽孢杆菌、双歧杆菌和毛螺菌科NK4A136的丰度较高（图 S10A、B）。然而，只有65%RS饮食组小鼠肠道微生物胆汁酸合成途径激活增强，20%RS饮食组不激活(图S10C、D)。
总的来说，饮食中具有更高微生物可利用性的碳水化合物能够在肠道微生物群中驱动更强的反应(RS > NS >蔗糖)。然而，微生物反应的大小(及其对宿主代谢健康的潜在影响)依赖于蛋白质摄入水平，并受个体差异的影响。
图S8.补充图7
图S9. 补充图7
图S10.补充图7
总结
饮食中的蛋白质和碳水化合物之间的相互作用可调节代谢健康，研究人员证实低蛋白高碳水化合物的（特定营养来源，小编注：10%蛋白质，20%脂肪，70%碳水化合物（RS：蔗糖=65：35））饮食最有利于长寿及代谢健康。在各种动物中观察到的LPHC饮食对健康的益处取决于摄入的碳水化合物的形式及比例。如等比摄入果糖和葡萄糖会促进更多的热量摄取，并损害了血糖稳态，并可导致肠道微生物群发生变化。此外，饮食中用微生物可利用性高的抗性淀粉（RS）代替天然淀粉(NS)能够使肠道微生物群发生显著改善，从而产生进一步的代谢益处(包括减少肥胖、降低空腹胰岛素血症等）。
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