撰文 | 张婷 张彦康 刘爽 李雨
编辑 | 孟美瑶
衰老和社会老龄化与我们每个人息息相关
对于衰老的研究层出不穷
这不，Nature家又出新子刊
Nature Aging
一些最重要的研究成果
并将研究衰老问题的各个团体紧密连接起来
小编闻讯赶来
这就给大家安排上~
或暗藏玄机
就像衰老中的基因组
普通猫咪
CBP/p300虽然是个重要的转录因子
但它被鉴定发现得早、研究透彻
恐怕在很多人眼里都是个“普通”的分子
手不能停
1、KDM4通过重塑衰老细胞表观基因组来促进衰老
如何调控衰老？KDM4或许可以！
中文摘要
细胞衰老可以通过多层调控来抑制细胞增殖扩张。在本文中，研究人员发现，在人基质细胞衰老过程中，H3组蛋白特异性去甲基化酶KDM4表达量升高。临床肿瘤学研究发现，KDM4表达量上调和H3K9/H3K36甲基化程度降低与前列腺癌患者化疗后的生存率呈负相关。研究人员通过染色质可及性测序检测染色质的转座酶可及性，并通过RNA测序技术检测基因表达谱，揭示了染色质开放的广泛变化和转录谱的时空重编程是SASP（衰老相关分泌表型）的内在机制。特异性靶向KDM4可抑制衰老基质细胞的SASP，在治疗后被破坏的肿瘤微环境中促进癌细胞凋亡，延长癌症动物模型的存活时间。总之，本研究揭示了细胞衰老过程中H3K9/H3K36甲基化的动态变化过程，并检测到一种异常的染色质开放状态，发现KDM4可以作为SASP的关键调节因子。靶向KDM4为控制细胞衰老及衰老相关病症（包括癌症）的诊疗提供了一种新的思路。
衰老与疾病
细胞衰老会引起许多与衰老相关疾病。一方面，在衰老细胞中表观遗传修饰发生了很大的改变，常见的是组蛋白甲基化修饰水平发生显著变化，它破坏了基因表达模式，导致组织功能和再生能力下降，有文献表明在CpG位点容易发生与年龄相关的高甲基化修饰；但也有许多研究在小鼠、大鼠体内发现了与年龄相关的DNA低甲基化现象，例如，有研究发现，在青光眼小鼠和衰老小鼠的视网膜神经节细胞中表达OSK（Oct、Sox2和Klf4）基因可以促进DNA去甲基化酶TET1和TET2的表达，降低DNA甲基化修饰水平，从而促进了轴突损伤后再生，逆转了小鼠的视力丧失现象。在2013年发表在Genome Biol上的一项研究中，研究人员通过研究51个不同健康和癌症细胞和组织的DNA样本，发现353个CpG位点的甲基化修饰水平随年龄增长而发生变化，其中有193个位于启动子内的CpG位点随着年龄的增长发生高甲基化修饰，而160个位于增强子内的CpG位点随着年龄的增长发生低甲基化修饰，因此这353个CpG位点的甲基化修饰水平被认为可以当作“生物时钟”，随后研究人员基于此研究结果开发了多组织年龄预测器，通过检测组织和细胞中“生物时钟”相关甲基化修饰水平来评估组织和细胞的衰老程度。
另一方面，衰老通常会分泌大量蛋白质，其中大多数蛋白质具有促炎特性，这种现象称为SASP（衰老相关分泌表型）。有研究发现，在局部肿瘤微环境（TME）中，衰老细胞的分泌因子可显著促进邻近癌细胞的恶性，特别是化疗耐药性，并引起许多衰老相关的慢性炎症。而在本篇研究中，研究人员发现了KDM4，它是SASP的重要调节因子，靶向抑制KDM4可抑制衰老细胞的SASP，从而促进癌细胞的凋亡，为治疗衰老相关癌症提供了新的治疗靶点。
参考文献
[1] Gorgoulis V et al. Cell. 2019
[2] Khosla S et al. Nat Rev Endocrinol. 2020
[3] Furman D et al.Nat Med. 2019
[4] Yuancheng Lu. Nature. 2020
[5]Steve Horvath. Genome Biol. 2013
[6]Vanyushin B et al. Gerontologia. 1973
[7]Wilson V et al. J Biol Chem. 1987
[8]Christensen BC et al. PLoS Genet. 2009
[9]Steve Horvath et al. Nat Rev Genet. 2018
KDM4 orchestrates epigenomic remodeling of senescent cells and potentiates the senescence-associated secretory phenotype
一作：Yu Sun，PI：Boyi Zhang
发表单位：CAS Key Laboratory of Tissue Microenvironment and Tumor, Shanghai Institute of Nutrition and Health, University of Chinese Academy of Sciences
Abstract
Cellular senescence restrains the expansion of neoplastic cells through several layers of regulation. We report that the histone H3-specific demethylase KDM4 is expressed as human stromal cells undergo senescence. In clinical oncology, upregulated KDM4 and diminished H3K9/H3K36 methylation correlate with poorer survival of patients with prostate cancer after chemotherapy. Global chromatin accessibility mapping via assay for transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing, and expression profiling through RNA sequencing, reveal global changes of chromatin openness and spatiotemporal reprogramming of the transcriptomic landscape, which underlie the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Selective targeting of KDM4 dampens the SASP of senescent stromal cells, promotes cancer cell apoptosis in the treatment-damaged tumor microenvironment and prolongs survival of experimental animals. Our study supports dynamic changes of H3K9/H3K36 methylation during senescence, identifies an unusually permissive chromatin state and unmasks KDM4 as a key SASP modulator. KDM4 targeting presents a new therapeutic avenue to manipulate cellular senescence and limit its contribution to age-related pathologies, including cancer.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00063-1
2、转录共激活因子CBP/p300是一个进化上保守的、应对线粒体应激促进长寿的分子节点
对抗衰老，CBP/p300来啦！
中文摘要
生物体可以通过激活UPRmt（线粒体未折叠蛋白反应）等多种防御途径来应对线粒体应激。然而，UPRmt调节因子如何协调转录程序来激活应激反应仍是未知。本文研究发现，在线虫体内，CBP-1（哺乳动物乙酰转移酶CBP/p300的同源物）是UPRmt和线粒体应激诱导免疫应答的重要调节因子，并能够抑制淀粉样蛋白-β聚集，延长线虫寿命。机制上， CBP-1被组蛋白去甲基化酶JMJD-1.2和JMJD-3.1调控，激活多个UPRmt转录因子（包括ATFS-1），系统性的促进一系列UPRmt基因的表达并发挥多种有益功能。在人和小鼠体内，CBP/p300的转录水平与UPRmt基因表达量和寿命均呈正相关关系。同时，在哺乳动物细胞中抑制CBP/p300可以干扰UPRmt信号，过表达p300则可以激活UPRmt。总之，本文揭示了CBP/p300通过进化上保守的机制调节线粒体应激来促进生命体健康和长寿。
UPRmt（线粒体未折叠蛋白反应）
有研究发现，UPRmt的激活为线虫提供了对抗病原体感染（如铜绿假单胞菌）的抗性，而在铜绿假单胞菌感染期间未能激活UPRmt的线虫会更早死亡。也有研究发现NAD（+）是调节UPRmt的重要因子，在衰老小鼠体内NAD（+）水平降低，而通过基因表达或药理学恢复NAD（+）含量，可以通过激活UPRmt信号，改善线粒体功能，并防止机体内与衰老相关的代谢紊乱。在本篇文章中，研究人员发现CBP/p300可以激活UPRmt，抑制淀粉样蛋白-β的聚集，从而延长线虫寿命。
参考文献
[1] Liu Y et al. Nature. 2014
[2] Pellegrino MW. Nature. 2014
[3]Tomer Shpilka et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018
Extracellular vesicle-basedinterorgan transport of mitochondria from energetically stressed adipocytes
一作：Terytty Yang Li，PI：Johan Auwerx
发表单位：Touchstone Diabetes Center, Department of Internal Medicine,University of Texas Southwestern Medical Center
Abstract
Organisms respond to mitochondrial stress by activating multiple defense pathways, including the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt). However, how UPRmt regulators are orchestrated to transcriptionally activate stress responses remains largely unknown. Here, we identify CREB-binding protein-1 (CBP-1), the worm ortholog of the mammalian acetyltransferases CBP/p300, as an essential regulator of the UPRmt, as well as the mitochondrial stress-induced immune response, with involvement also in the reduction of amyloid-β aggregation and lifespan extension in Caenorhabditis elegans. Mechanistically, CBP-1 acts downstream of the histone demethylases JMJD-1.2 and JMJD-3.1 and upstream of UPRmt transcription factors, including ATFS-1, to systematically induce a broad spectrum of UPRmt genes and execute multiple beneficial functions. In mouse and human populations, transcript levels of CBP/p300 positively correlate with UPRmt transcripts and longevity. Furthermore, CBP/p300 inhibition disrupts the UPRmt in mammalian cells, while forced expression of p300 is sufficient to activate it. These results highlight an evolutionarily conserved mechanism that determines the mitochondrial stress response and promotes health and longevity through CBP/p300.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-020-00025-z
3、终生限制膳食支链氨基酸性别特异的提高雄鼠健康水平并延长寿命。
少吃支链氨基酸，或许可以长命百岁！
中文摘要
限制蛋白质的饮食能够在许多物种中促进机体健康和长寿，但其中具体哪些成分介导了对机体健康和长寿的促进作用还尚未可知。本课题组近期研究发现，蛋白限制饮食的许多代谢益处由其中降低的BCAAs（支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）水平所介导。在本文中，研究人员发现，从限制饮食中的BCAAs可以提升两种不同的早衰小鼠模型的存活率。从中年开始给予C57BL/6J小鼠限制BCAAs饮食能够延迟其衰弱年龄，提升代谢健康。终生给予小鼠限制BCAAs饮食能够在雄性小鼠中减少衰弱并提高其寿命30%，但在雌性小鼠中没有观察到这些现象。总之本项研究发现限制饮食中的BCAAs可以提升小鼠的健康寿命并延长寿命，表明减少饮食中的BCAAs含量可能是潜在的促进健康衰老的转化疗法。
BCAAs与长寿
低蛋白质饮食与降低死亡率、降低糖尿病发病率、降低胰岛素抵抗、抵抗肥胖等呈正相关，然而低蛋白质饮食中是哪种氨基酸摄入减少发挥作用尚未被确定。BCAAs即支链氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，它们都属于人类无法合成的必需氨基酸，只能通过饮食中的蛋白质进行补充。关于BCAAs对健康的影响仍有争议，有研究表明BCAAs对肌肉中的蛋白质合成起有益作用，如缺少BCAAs会导致肌少症，也有一些研究发现，血液中较低的BCAAs与肝硬化相关。另一些研究则报道限制BCAAs水平会改善衰老相关的代谢变化，延长小鼠寿命。如小鼠或人体血液中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸这三种BCAAs水平与胰岛素和抵抗相关，限制小鼠饮食中BCAAs会改善代谢。而长期的高BCAAs饮食会导致小鼠肥胖、寿命缩短。
BCAAs是mTORC1的激动剂，而之前的研究已经在许多模型中证明了mTORC1可以作为负调因子调节寿命，如在酿酒酵母中抑制mTORC1信号通路或在线虫中敲减mTORC1均会延长寿命，在小鼠中利用雷帕霉素抑制mTORC1也在一定程度上延长了小鼠寿命。2020年在Nature aging发表的一篇论文表明，在果蝇中，亮氨酸会通过与mTORC1抑制蛋白Sestrin结合促进mTORC1信号通路，而限制饮食中蛋白质会降低亮氨酸和其他BCAAs的摄入，会抑制mTORC1，延长寿命。本文中，研究人员使用终身限制BCAAs饮食的小鼠模型，发现限制BCAAs饮食的雄鼠寿命延长，这与限制蛋白质饮食具有相同益处，同时发现在低BCAAs饮食的情况下，mTORC1底物如S6K1等磷酸化水平受到抑制，因此推测BCAAs可能通过抑制mTORC1信号通路发挥有益作用。因此，通过限制BCAAs饮食促进长寿可能在不同物种间是保守的机制。
[1] Solon-Biet SM et al. Nat Metab. 2019
[2] Lu, J et al. Nat Aging. 2021
[3] Papadopoli D et al. F1000 Faculty Rev-998. 2019
[4] Kawaguchi T et al. Hepatology. 2011
[5] Saeki C et al. J Clin Med. 2020
[6] Le Couteur DG et al. Ageing Res Rev. 2020
Lifelong restriction of dietary branched-chain amino acids has sex-specific benefits for frailty and life span in mice
发表单位：Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison, Madison
Abstract
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-020-00006-2
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