2023年8月3日，Edoardo Monfrini等人在《The American Journal of Human Genetics》杂志发表了题为A form of inherited hyperferritinemia associated with bi-allelic pathogenic variants of STAB1的文章。该研究报道了来自8个不同家庭的11名患者，均具有无法解释的高铁血红蛋白症。通过遗传分析，发现了来自7个家庭的10名患者的STAB1基因均发生双等位基因变异。
研究背景
高铁血红蛋白症是一种常见的临床疾病，可能与遗传或后天因素有关，有时伴有铁过载。铁血红蛋白在哺乳动物中的表达受铁和细胞因子的调节。血清中有少量的铁血红蛋白，主要由L型和H型组成，含铁量较低。血清铁血红蛋白可以反映体内铁储量，但也受到其他因素的影响。血清铁血红蛋白的生物学特性还不完全清楚。
稳定素受体是H类清道夫受体的一种，包括稳定素-1和稳定素-2两个成员。稳定素是一种神秘的蛋白质，其生理功能还不完全明了。它们由一个大的胞外N端和一个短的胞内C端组成，通过一个跨膜区连接。它们的胞外区域有相似性，但胞内区域有差异，导致在不同的组织和细胞中有不同的丰度和功能。稳定素-1主要表达在人类单核细胞、免疫抑制性巨噬细胞、淋巴内皮细胞和肝、脾、肾上腺皮质和骨髓的窦状内皮细胞上，参与清除、血管生成和细胞粘附。作为一种清道夫受体，稳定素-1能够结合和内吞各种配体，因此在组织稳态和重塑中起重要作用，并参与受体介导的内吞、胞内分选和回收。
研究结果
本文作者在2017年描述了几名有不明原因的散发性高铁血红蛋白症的意大利受试者。作者现在发现了大多数先证者和受累兄弟姐妹都有STAB1基因（稳定素-1）的双等位基因变异（常染色体隐性遗传），表明稳定素-1可能在人类血清铁血红蛋白水平的调节中起重要作用（图1和图2）。
图1 A,B家系图与测序图
图2 11个家系情况汇总
为了解基因变异如何影响稳定素-1蛋白的水平，作者用抗稳定素-1抗体对高铁血红蛋白症患者#2、#3和#9以及对照组的肝活检样本进行了染色，结果表明STAB1基因变异导致肝脏中表达的蛋白完全丧失(图3)。通过流式细胞仪分析发现CD14+单核细胞和巨噬细胞中稳定素-1的表达大大减少(图4)。
图3 患者肝组织免疫组化染色
图4 流式细胞术分析CD14在患者和对照组细胞中的表达量
结论
总之该研究发现了高铁血红蛋白症的新致病基因STAB1，丰富了人们对于高铁血红蛋白症的理解，且支持STAB1测序作为高铁蛋白血症鉴别诊断的新工具。
参考文献：Monfrini E, Pelucchi S, Hollmén M, V, et al. A form of inherited hyperferritinemia associated with bi-allelic pathogenic variants of STAB1. Am J Hum Genet. 2023 Aug 3;110(8):1436-1443.
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撰文：李金泽
编辑：刘振兴
审核：张贤钦
课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm
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