​2022年8月23日，法国勃艮第-弗朗什孔泰大学Quentin Thomas等人在The American Journal of Human Genetics杂志上发表题为“Bi-allelic loss-of-function variants in TMEM147 cause moderate to profound intellectual disability with facial dysmorphism and pseudo-Pelger-Huët anomaly”的文章，该研究表明TMEM147双等位基因功能丧失变异导致中度至重度智力障碍并伴有面部畸形和假Pelger-Huët异常。

研究背景

智力障碍(ID)被定义为在发育期间出现的智力和适应性能力的显著受损，包括一系列严重程度和表现各异的神经发育障碍。随着越来越多的使用大规模平行测序技术，最近报道有数百个基因与ID相关，因此在其病理生理学中涉及无数分子途径。然而，尽管最近的研究出现了令人难以置信的飞跃，但许多患者仍然没有明确的分子诊断和足够的遗传咨询。

TMEM147(MIM: 613585)位于19q13.12，编码一种具有七个跨膜结构域的整合膜蛋白。这种蛋白质在动物界高度保守，分别与小鼠和斑马鱼的直系同源物具有99%和78%的氨基酸一致性。TMEM147具有双重功能:第一是在核膜上，它将核纤层蛋白B受体(LBR)锚定在内膜上;第二是在内质网(ER)上，它促进核糖体结合TMCO1转座复合物内新生多肽的翻译。

研究结果

本研究收集了来自15个不相关家族的23名患者，这些患者表现出重叠的临床特征，包括中度至重度ID、发育迟缓、行为问题和面部畸形（图1）。值得注意的是，3人(14%)出现肌张力减退，2人出现强直性癫痫发作(9%)。其中18位患者的脑部MRI检查结果大部分正常，但显示出的特征包括脑室扩大、胼胝体变薄和白质高信号，引起髓鞘形成延迟，在某些个体中伴有轻度小脑萎缩而无发育不良。

图1.患者面部照片和脑部MRI

通过遗传分析在15个不相关家族的23名患者中发现了十二种不同的TMEM147双等位基因功能缺失突变，包括剪接位点、无义、移码和错义突变（图2）。计算机结构分析预测了所鉴定的氨基酸替换对易位子复合体组装和/或功能的破坏性后果，体外分析证实了通过自噬-溶酶体介导的途径加速蛋白质降解。

TMEM147缺陷细胞显示CKAP4(CLIMP-63)和RTN4 (NOGO)上调，伴随着ER的重新定向。在原代成纤维细胞中观察到核纤层蛋白B受体（LBR）错误定位和核分裂。在大约20%的中性粒细胞中也观察到异常的核分裂和染色质凝集，表明存在假Pelger-Huët异常（图3）。最后，共表达分析揭示了与大脑中神经发育基因的显著相关性，进一步支持了TMEM147在神经发育中的作用。

结论

总之，TMEM147是导致智力障碍、发育迟缓和面部畸形的致病基因，可作为与染色质病或RAS信号通路相关综合征的潜在鉴别诊断指标。

参考文献：Thomas Q, Motta M, Gautier T, et al. Bi-allelic loss-of-function variants in TMEM147 cause moderate to profound intellectual disability with facial dysmorphism and pseudo-Pelger-Huët anomaly [published online ahead of print, 2022 Aug 23]. Am J Hum Genet. 2022;S0002-9297(22)00360-3. 

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队