刘振兴
【第六十期】CD4+ T细胞可导致路易体痴呆症患者的神经变性
2021-10-23 20:17
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2021年10月,美国西北大学、斯坦福大学等机构的科学家们共同在Science杂志发表了研究成果,“CD4 + T cells contribute to neurodegeneration in Lewy body dementia”。该研究表明了CD4+ Th17 细胞参与了路易体痴呆症的神经元退化。

路易体痴呆症(Lewy body dementia,LBD)包括两种以大脑中 α-突触核蛋白异常沉积为特征的疾病:路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)和帕金森痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)。研究者对LBD患者进行尸检,发现患者黑质中的CD3+ T 细胞靠近被多巴胺酶酪氨酸羟化酶 (TH) 标记的神经元突起,且靠近LBD患者黑质中的 α-突触核蛋白聚集体。


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图1. T 细胞定位于 LBD 大脑中的多巴胺能神经元和 α-突触核蛋白聚集体


研究者进一步对来自患者脑脊液以及健康对照脑脊液中分离出来的细胞进行单细胞RNAseq,发现转录水平改变最大的免疫细胞亚型是CD4+ T 细胞,差异表达的基因包括JAK1、CD69、CXCR4。对含有 CXCR4 的信号通路分析表明,患者CD4+ T细胞的代谢和催化活性以及对细胞因子的应激发生了改变。此外,单细胞 T 细胞受体测序表明,KLRB1的更高表达,这是Th17产生记忆 CD4+ T细胞的标志物。进一步研究表明,CD3+KLRB1+ T 细胞定位在大脑磷酸化的 α-突触核蛋白聚集体中,表明LBD可能与促炎性 CD4+ Th17 细胞的激活增强有关。

对患者脑脊膜进行免疫组化,研究者确认了大脑中的T细胞可表达CXCR4,且CXCR4 的配体CXCL12定位于脑脊膜的 CD3+CXCR4+ 细胞中。通过对PD患者以及健康对照脑脊液中的CXCL12表达水平进行比较,研究者发现,帕金森(PD)患者脑脊液中的CXCL12表达水平较高,且CXCL12水平与 PDD 患者中的神经退行性标志物NEFL(neurofilament light chain)表达水平高度相关,提示CXCR4-CXCL12 信号传导与 LBD 中的神经变性有关。

由于LBD 大脑中 T 细胞与 α-突触核蛋白非常接近,因此,研究者进一步使用α-突触核蛋白表面的多肽去处理PD患者的外周血单核细胞,发现可以有效驱动T细胞的克隆和激活,且IL17A的表达水平更高。研究者证实了在 PDD 黑质中存在 CD4+ IL-17A + T细胞,这些细胞与 TH + IL-17A +神经元相邻,且在LBD 大脑中检测到更高的 IL-17A 免疫反应水平。


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图2. α-突触核蛋白可刺激 LBD患者的T 细胞表达IL-17A


总之,研究者表明 Th17 细胞参与了 LBD 神经元的退化,并且α-突触核蛋白可以促进IL17A 的表达;IL17A是一种参与自身免疫疾病的促炎性细胞因子,在神经退行性疾病的动物模型中,Th17 细胞在神经元丢失中起直接作用;因此,CXCR4-CXCL12信号可作为靶点来帮助抑制T细胞的转运过程产生病理性的白介素-17


参考文献:Gate, D., Tapp, E., Leventhal, et al. (2021). CD4+ T cells contribute to neurodegeneration in Lewy body dementia. Science (New York, N.Y.), eabf7266. Advance online publication.

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撰文:贾魏珉

编辑:刘振兴

审核:张贤钦


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