用“同一医药（One Medicine）”的理念开发有效的狂犬病治疗药物（5）A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy 来自南非、加拿大、澳大利亚、美国、印度、几内亚等国家的共15位国际知名的狂犬病专家，于2022年３月联名在国际专业杂志《Frontiers in Veterinary Science （兽医科学前沿）》上发表综述论文：《A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy》，介绍狂犬病治疗药物开发的新途径。现将该论文全文翻译供参考。 |
目录：
1. 前言
2. 狂犬病毒的发病机制
3. 治疗方法
3.1.病毒的传播
3.2.神经元变性
3.3.炎症
3.4.全身性损伤
4. 治疗方法的创新
5. “同一医药”治疗狂犬病方案的安全性和伦理学
6. 犬类狂犬病治疗计划
3. 治疗方法(2) THERAPEUTIC APPROACHES
3.3. 炎症（Inflammation）
宿主免疫反应针对RABV和降解的细胞物质。这些炎症过程可能通过消除RABV而在早期感染中挽救生命，但如果在中枢神经系统中广泛激活，则在后期阶段会具有破坏性(50)。免疫调节剂对RABV晚期感染的治疗益处得到了小鼠实验研究的支持。当早期(接种后0-24小时)对接种了蝙蝠RABV变种的小鼠进行皮质类固醇治疗时，死亡率比未治疗组高16%。然而，如果较晚开始皮质类固醇治疗(接种后72-96小时)，治疗组的死亡率比对照组低14%，尽管这种差异没有统计学意义，可能是由于样本量小(51)。最近，Smreczak等人(52)在RABV感染小鼠中测试了选定的促炎过程抑制剂的效果，从接种后5天开始治疗。用英夫利昔单抗(infliximab），一种促炎细胞因子TNF-α的抑制剂，或托磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate），一种多激酶（multi-kinase）抑制剂，接受治疗的小鼠的临床症状和死亡时间延迟。使用托珠单抗(tocilizumab），一种IL-6受体阻滞剂治疗，也延长了死亡时间，但没有达到统计学意义。相反，Jackson等人(53)表明，二甲胺四环素(minocycline），一种具有抗炎特性的四环素衍生物治疗，对感染高毒性RABV的成年小鼠没有益处，实际上对感染减毒株的新生小鼠有害。除了RABV类型(致病性与减毒性)的差异外，宿主物种也可能影响对RABV感染的免疫反应。最近的一项研究表明，RABV感染后小鼠大脑中的炎症反应与人类大脑中的炎症反应有很大不同，前者的炎症反应更明显(54)，这表明免疫调节治疗在小鼠中的作用可能不能直接套用到人类。自然感染野生型RABV的狂犬病犬可能具有与人类更相似的中枢神经系统炎症反应(55)。进一步的研究应该能证实这一点，并以此为基础，在狂犬病犬的研究方案中考虑免疫调节剂治疗的益处。
3.4.全身性损伤（Systemic Compromise）
任何狂犬病治疗方案的一个不可或缺的组成部分将是高强度的重症监护，以管控晚期疾病患者发生的严重全身损害。呼吸和心脏并发症是最常见的(56)。需要重症监护设施来处理这些并发症，包括机械通气和支持药物的应用(3,4)。并发症可能是由于广泛的中枢神经系统感染，自主神经系统受累，或由于中枢神经系统RABV的离心扩散而累及神经外器官(57)。
对于四种疾病进程的开始治疗的时机将是重要的，预期早期开始治疗会改善结果。治疗应根据疾病的分期、临床表现(脑炎或麻痹性)、免疫反应和患者预后进行调整。需要快速、微创的床边诊断工具和预后指标，并且需要考虑在诊断确认之前开始治疗，以达到最佳的临床结果。受损神经元释放到脑脊液和血液中的神经细丝蛋白（Neurofilament proteins）已成为几种疾病中神经退行性病变的敏感生物标志物（biomarker）(58,59)。它们在狂犬病的诊断、预后和治疗反应监测中的应用有待探讨。检测与RABV感染相关的微小RNA（microRNA）特征也可以提供一种新的诊断途径，它们作为狂犬病感染期间神经元健康和疾病标志物的价值值得研究(60)。
文献来源（网址）：
Knobel DL, Jackson AC, Bingham J, Ertl HCJ, Gibson AD, Hughes D, Joubert K, Mani RS, Mohr BJ, Moore SM, Rivett-Carnac H, Tordo N, Yeates JW, Zambelli AB and Rupprecht CE (2022) A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy. Front. Vet. Sci. 9:867382. doi: 0.3389/fvets.2022.867382
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