严家新
狂犬病毒的免疫学(15)
2024-4-6 13:51
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免疫学(Immunology )(15)

  这是大型权威学术专著《RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT狂犬病的科学基础和管控)》的第11章,作者是法国巴斯德研究所(Institut Pasteur)的Monique Lafon博士。 

11.5 干扰素RABV毒力具有矛盾作用

Paradoxical role of IFN in RABV virulence

一系列实验清楚地表明RABV感染对IFN(干扰素)信号的激活敏感,并且P蛋白介导的IFN逃避是有效的然而,在感染过程中,IFN在整个RABV感染NS中的诱导作用远未被废除(Chopy, Detje, et al., 2011; Chopy, Pothlichet, et al., 2011; Lafon et al., 2008; Li et al., 2012; Miao et al., 2017; Sugiura et al., 2011; Wang et al., 2005)。事实上,在后肢注射RABV (CVS)后,脊髓和脑内的进行性感染伴随着以IFN1型反应为特征的强大的先天免疫反应。这并不是实验室毒株特有的特性,因为在感染高毒力RABV毒株,DOG-4毒株(Li et al., 2012)或中国犬BD06 毒株也有类似的观察结果 (Miao et al., 2017)

在感染期间,神经系统可以产生干扰素,这并不奇怪,因为RABV进化的逃避干扰素反应的机制仅限于受感染的神经元,这是唯一表达P和N蛋白的细胞类型。这些机制不能在神经胶质细胞中起作用,因为它们不表达任何病毒蛋白,神经胶质细胞在体内很少被感染(Iwasaki & Clark, 1975)神经胶质细胞是有效的先天免疫应答者(Park, Lee, et al., 2006),尤其是IFN应答者(Lafon et al., 2005)。它们不需要被感染就能产生先天免疫反应,正如用灭活的RABV处置小胶质细胞培养物所显示的那样 (Nakamichi et al., 2005)事实上,在RABV自然感染的狗或实验感染的小鼠的大脑中,表达细胞因子的细胞不是被感染的神经元,而是未被感染的具有胶质或巨噬细胞形态的邻近细胞(Marquette et al., 1996;Nuovo et al., 2004;Van Dam et al., 1995),这表明未感染的胶质细胞(如星形胶质细胞)可能是IFN应答者和异细胞IFN的产生者,异细胞IFN由邻近细胞产生,而不是由感染细胞产生(Pfefferkorn et al., 2016)在这种情况下,我们可以区分由受感染神经元网络组成的神经系统的感染部分,其中IFN反应受到病毒逃避机制的限制,而由胶质细胞组成的非感染部分则可以抵抗RABV逃避机制,并且可以解决异细胞IFN反应。人们可能想知道异细胞IFN的功能是什么。可以推测,异源细胞IFN使非神经元细胞对感染具有抵抗性。RABV嗜神经性(向神经元的嗜性)和病毒扩展可以通过这种方式得到促进,正如另一种嗜神经性病毒脊髓灰质炎病毒所展示的 (Ida-Hosonuma et al., 2005; Kuss, Etheredge, & Pfeiffer, 2008; Pfeiffer, 2010)

利用重组形式的IFN- β治疗复发型多发性硬化症的经验教训强调,IFN促进抗炎症分子的产生,并减少炎症细胞通过脑毛细血管内皮的运输Kieseier (2011))如果在RABV感染的大脑中也显示出类似的功能,那么可以认为IFN减少炎症细胞的运输,并促进RABV通过上调抗炎分子的产生引发低炎症环境。

除了固有的抗病毒或抗炎特性外,I型IFN还控制大量基因(ISG,干扰素刺激基因)的表达(Takeuchi & Akira, 2010)。这些基因包括PD-L1和非经典MHC I类分子HLA-G,这两个基因在RABV感染中以依赖干扰素的方式实现表达上调 (Chopy, Pothlichet, et al., 2011; Lafon et al., 2008, 2005)PD-L1已被证明有助于RABV感染中杀灭游走T细胞 (Lafon et al., 2008)。此外,PD-L1和HLA-G具有抗炎功能 (Carosella et al., 2001; Phares et al., 2010) 

为了解释IFN在RABV感染中的双重作用,可以认定RABV感染过程中,NS中产生的异源细胞IFN有助于RABV感染建立的低炎症环境和RABV介导的对游走T细胞的杀伤,而IFN的抗病毒作用发生在被感染的神经元中(图11.1B)。

11.6 结论

因此,RABV选择了一系列机制来逃避宿主免疫监视,这可能解释为什么在没有暴露后治疗(PET)的情况下,狂犬病是死亡率接近100%的极少数人类感染之一。尽管有这些适应良好的病毒策略来逃避免疫反应,但如果在暴露后立即注射疫苗,RABV感染可以得到限制,这表明病毒介导的宿主免疫反应瘫痪需要一些时间,这可以用于暴露后治疗。然而,狂犬病PET的功效依赖于公众教育;需要及时清洗伤口,提供有效的疫苗,并提供狂犬病免疫球蛋白。一半的受害者是儿童,为了改善全球人类健康,应考虑对年轻人进行暴露前疫苗接种。此外,RABV感染NS的免疫逃避机制的进一步了解可能有助于确定新的治疗靶点,如中枢神经免疫反射或神经炎症

本章全文完

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Anthony R. Fooks & Alan C. Jackson主编,RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT(狂犬病的科学基础和管控)》,简称《狂犬病(Rabies)》。该书最新版(第4版)共有22章,732页,由Elsevier Inc.旗下的学术出版社(Academic Press)出版。Rabies - 4th Edition | Elsevier Shop 。

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