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大师谈疫苗系列:10. 未来疫苗的开发

已有 983 次阅读 2021-6-3 15:44 |个人分类:生物制品|系统分类:科普集锦

一年多来新冠病毒的全球大流行,让全世界人民都见证了传染病的大流行可能给全球带来的巨大危害,也初步见证了疫苗在控制传染病大流行中不可替代的作用。一年多来,疫苗学相关知识在世界范围内得到空前的大普及,越来越多的人希望能更多地了解疫苗学的相关知识。

在今年2月出版的《Nature Rev Immunol(自然-免疫学评论》上,发表了英国牛津大学的两位著名疫苗学专家系统介绍疫苗学基本知识的论文(见参考文献)。本博客将参考该文对相关疫苗学知识进行简要的系列介绍。

10. 未来疫苗开发

有几种重要疾病需要新的疫苗来降低全球发病率和死亡率,这些疾病可能在高收入和低收入国家都有市场,包括B链球菌(新生儿脑膜炎的主要原因)、RSV(呼吸道合胞病毒)和巨细胞病毒的疫苗。B链球菌疫苗目前正在进行产妇疫苗接种的试验,目的是诱导孕妇抗体穿过胎盘并被动地保护新生儿。RSV在婴儿中引起下呼吸道感染,即毛细支气管炎,是发达国家婴儿住院的最常见原因,在全球范围内是12个月以下婴儿死亡的主要原因之一。

多达60种新的RSV候选疫苗正在开发中,包括亲用疫苗婴儿疫苗,涉及使用具有延长半衰期的RSV特异性单克隆抗体进行免疫接种。获得批准RSV疫苗将对婴儿健康和儿科住院现状产生巨大影响。巨细胞病毒是一种无处不在的疱疹病毒,是引发婴儿疾病的一个沉重负担;15%- 20%的先天性感染儿童发展为长期后遗症,最重要的是感音神经性听力损失,巨细胞病毒因此比任何其他单一感染源导致更多的先天性疾病。

 一种能够有效预防先天性感染的疫苗将为个人和公共卫生带来重大利益。过去,由于对巨细胞病毒保护性免疫的本质缺乏了解,阻碍了疫苗的开发,但目前正在进行的疫苗研究希望

新疫苗开发的另一个主要方向是对抗医院获得性感染,特别是与伤口感染和静脉导管有关的耐抗生素革兰氏阳性细菌(如金黄色葡萄球菌)和各种革兰氏阴性细菌(如克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌)。在这一领域进展缓慢,一个重要的考虑将是在住院或手术前针对高危患者群体的产品。

也许疫苗开发的最大增长领域是针对老年人的疫苗,目前很少有产品专门针对这一人群。随着老年人口的大幅增加(60岁以上人口的比例预计将从当前的12%增加到2050年的22%,预防这一群体中的感染应成为公共卫生的优先事项。如何更好地了解免疫衰老immunosenescence和提高老年人疫苗的免疫应答如今免疫学家的一个主要挑战。

高新技术的应用

在接下来的几年里需要迎接的重要挑战是病原体的遗传多样性(例如,病毒中的HIV丙型肝炎病毒和流感病毒),要求包括T细胞在内的更广泛的免疫反应抵御如结核病和疟疾疾病,以及需要迅速应对新病原体的出现和疫情的突然暴发。传统上,疫苗的开发需要10年以上的时间,但COVID-19大流行表明,迫切需要灵活且适于快速开发、生产和扩大规模的疫苗技术

克服这些障碍的新技术将包括改善抗原传递、简化和加快生产的平台应用结构生物学和免疫学知识来帮助增强抗原设计,以及发现更好的佐剂来增强免疫原性。幸运的是,免疫学、系统生物学、基因组学和生物信息学的最新进展为我们增进对疫苗诱导免疫反应的理解,并通过越来越合理的设计疫苗开发提供了巨大的机会

新的技术平台包括病毒载体疫苗核酸疫苗。树突状细胞、T细胞疫苗和细菌载体等抗原呈递细胞也正在探索中,但用于对抗传染性病原体的开发仍处于早期阶段。 传统的全生物疫苗平台需要病原体的培养,而下一代病毒载体或核酸疫苗只需要利用病原体的基因序列就可以构建,从而大大加快了开发和制造过程的速度

病毒载体疫苗是基于重组病毒(无论是否复制),其基因组被改变以表达目标病原体抗原。由于病原体抗原的存在,加上病毒载体模拟自然感染从而提供刺激作用结果在不需要佐剂帮助的情况下就可诱导强烈的体液和细胞免疫反应。病毒载体疫苗的一个潜在缺点是,当使用通常导致人类感染的载体如人类腺病毒时,存在预先存在的免疫力。这个问题可以通过使用猿类腺病毒这样的载体来解决人类对这病毒几乎没有预先存在的免疫力。针对载体的免疫反应是否会限制其用于不同抗原的重复接种,还需要研究。

核酸疫苗由编码目标抗原的DNA或RNA组成,一旦编码的抗原被疫苗接者在其细胞摄取核酸后被表达,就可能诱导体液和细胞免疫应答。这些疫苗的一个巨大优势是,它们具有高度的通用性,在新出现病原体的情况下,能够快速、容易地适应和生产。事实上,以SARS-CoV-2 mRNA为基础的疫苗mRNA-1273在SARS-CoV-2的基因序列被确定后仅仅2个月就进入了临床测试,而BNT162b2脂质纳米颗粒制成的核苷修饰RNA疫苗是第一个获得许可的SARS-CoV-2疫苗这些疫苗的缺点之一是需要直接送入细胞,因此需要特定的注射设备、电穿孔或载体分子,这就带来转染率低和免疫原性有限的风险。此外,RNA疫苗的应用由于缺乏稳定性和对冷链的严酷要求而受到限制,但不断努力改进配方有望克服这些限制

新的RSV(呼吸道合胞病毒疫苗DS-Cav1是一个良好的例证,可证明免疫学洞察力可能引发疫苗发展的革命。RSV表面融合(F)蛋白可以以融合前(pre-F)构象存在,以促进病毒侵入,也可以以融合后(post-F)形态存在。而以前的疫苗主要包含post-F形式深入了解蛋白的原子水平结构,允许稳定表达pre-F蛋白,导致显著增强的免疫反应,并为基于结构的疫苗设计提供了概念证明

除了上述新型疫苗平台之外,还在不断努力开发改进的抗原传递方法,如脂质体(球形脂质双层)、高分子颗粒、无机颗粒、外膜囊泡和免疫刺激复合物。这些方法,以及自组装蛋白纳米颗粒等其他方法,都有可能最优化地增强和偏转对病原体的免疫反应,而传统疫苗方法在这些方面已被证明是不成功的

此外,创新的给药方法,如微针贴片,正在开发中,其潜在的优点是提高热稳定性,更容易给药且疼痛最小,更安全的给药和废弃处理。在I期试验中,一种通过微针贴片递送的灭活流感疫苗显示出良好的耐受性和免疫原性。这可能允许自我给药,不过如果有发生严重副作用如过敏反应的风险,必须确保能及时提供专业的医疗护理。

参考文献:

Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7 

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1 郑永军

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