严家新
《狂犬病疫苗》(专著) 11. 疫苗的不良反应和禁忌证 精选
2021-4-19 05:22
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大型学术专著《当代新疫苗》(第二版)于去年3月正式出版。

本人与中国食品药品检定研究院的李玉华研究员共同撰写了该书第40章《狂犬病疫苗》。

本博客将分若干次全文转载这一章的内容。今天转载的是本章的第1: 疫苗的不良反应和禁忌证

11. 疫苗的不良反应和禁忌证

早先使用的神经组织疫苗(NTV)经常引起较严重的不良反应(adverse reaction),而且免疫原性弱于细胞培养狂犬病疫苗(CCRV)。因此,WHO不推荐生产和使用神经组织疫苗。  国内自1980年以后已全面推广了CCRV

一般而言,CCRV是安全的疫苗,严重的不良事件主要是过敏或神经症状,实际上较为罕见(Rupprecht & Plotkin,2018)。对于暴露前预防,对疫苗中任何成分有严重反应史应视为接种同种疫苗的禁忌证。

因为狂犬病是一种致命性疾病,所以对高危暴露者进行PEP没有禁忌证。对各种可能的严重过敏反应,要进行主动的预防并做好各种应急准备。

11.1 普通群体的不良反应

11.1.1 一般性不良反应

相关研究通常报告35%~45%的受试者在注射部位发生局部反应,可出现一过性的红斑、疼痛、肿胀(采用皮内接种通常较采用肌内接种更严重)。常见的轻微的全身反应通常发生在10%~15%的受试者中,包括一过性发热、头痛、头晕、肌痛、全身乏力、荨麻疹、皮疹和胃肠道症状。

曾大规模测试人二倍体细胞疫苗(HDCV)对美国兽医学生接种后的安全性和免疫原性,在超过1770名志愿者中观察到的不良反应及发生率如下:

明显的手臂酸痛(15%~25);头痛(5%~8%);抑郁、恶心,或两者兼而有之(2%~5);过敏性水肿(0.1%)。

在另一项对暴露后接种者的研究中,21%有局部反应,36%有发热,7%有头痛, 5%有恶心。最常见的局部反应是红斑、疼痛和硬结。这些结果已被近期的研究证实。 HDCV接种给儿童时,他们的心理问题可能比成人少,所以对副反应的主诉较少。

美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)被动收集同一疫苗的数据。头痛是报告的最突出的症状。神经性反应似乎与疫苗无关,报告的其他反应通常是不严重的。

一项研究将鸭胚疫苗(PDEV)Vero细胞疫苗(PVRV)纯化鸡胚细胞疫苗(PCECV)进行了比较,副反应无明显差异。PCECV在泰国儿童中与日本脑炎疫苗同时接种也显示是安全的(Rupprecht & Plotkin,2018)

11.1.2 过敏反应

HDCV在美国获得批准并广泛使用后,开始出现过敏反应的报告,主要出现在进行加强免疫之后(Fishbein et al.,1993)。接种者副反应的总发生率是0.11 ,但在加强接种后,发生率上升到6 10%的报告病例发生I型(IgE)过敏性反应,全部发生在初次系列接种的过程中(1万次接种中发生1例),但在加强接种后221 天发生的大多数是Ⅲ型超敏反应(IgG、IgM)。这些反应被归因于人血白蛋白的抗原性,因为在疫苗生产过程中,在使用β丙内酯灭活病毒时,添加了人血白蛋白作为稳定剂,这增加了白蛋白形成免疫复合物的能力。幸运的是,呼吸道症状通常很轻微,从未发生死亡病例。抗组胺剂、肾上腺素以及偶尔应用的类固醇药物都可成功地处置这些反应,症状通常都在23天缓解。

较新的疫苗在生产过程中使用了额外的纯化步骤以去除人血白蛋白。 用这些疫苗进行加强接种后极少发生全身反应。据报道,美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)收集到20例接种PCECV后可能与疫苗相关的过敏反应报告。有严重过敏史的个体更容易对狂犬病疫苗产生过敏反应。这些个体进行免疫接种时,应预防性使用抗组胺药物,并准备肾上腺素。如果在按程序接种多剂疫苗的中途发生过敏反应,则在后续接种时应向患者提供不同组织来源的替代疫苗,例如,如果对HDCV有过敏反应,则提供PVRV PCECV

然而,只有发生预先用药不能控制的非常严重的反应时,才需要考虑中断狂犬病疫苗的免疫接种。使用类固醇治疗可能控制过敏,但也可能抑制RVNA应答。相应地,如果使用了类固醇,则应在最后1剂疫苗注射后测定RVNA滴度。 因其他疾病而接受免疫抑制治疗的患者也应在免疫后检测RVNA水平,以证实对疫苗产生了充分的抗体应答。如果滴度不足,则应注射加强疫苗。

11.1.3 神经系统反应

在数以百万计的HDCV接种者中,共报告了5例发生CNS疾病,包括短暂性神经麻痹性疾病吉兰-巴雷综合征。这些疾病的基础发生率就是每年每10万人1例,这个发生率太低,可能与接种疫苗无因果关系。在泰国,从原来使用NTV改为使用CCRV后,导致神经系统并发症的发病率从155人中1例下降到5万人中少于1(Rupprecht & Plotkin,2018)


11.2 狂犬病疫苗无禁忌证

狂犬病是病死率最高的传染病,但感染狂犬病病毒后迅速接受WHO推荐的PEP方案后极少发生死亡,这证明CCRV是世界上免疫保护效果最好的疫苗之一。现代人用狂犬病疫苗是灭活疫苗,不良反应轻微,从该病可导致100%死亡率的概念出发,暴露后疫苗免疫应无禁忌证。

下面举例分析几种特殊群体对该疫苗的免疫反应和注意事项。

11.2.1 免疫功能低下者

狂犬病疫苗几乎在所有人群中均具有很高的免疫原性,但CD4 细胞计数极低的人群可能例外(Deshpande et al.,2001)。在一项研究中,研究者选择了人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人群进行CCRV的免疫反应调查,在CD4细胞计数低于400的有症状的HIV感染病人中,在接受了PEP方案,即分别于第0371430天肌内注射5剂疫苗后,只有57%的病人产生了高于0.5 IU/mLRVNA。另一项研究中, 10CD4细胞计数在25472HIV感染成年病人接受了一项多点皮内接种PEP方案,他们分别于037天皮内接种了4CCRV ,第2890天分别皮内接种2CCRV(“4-4-4-0-2-2”)。该项研究报告指出,10名受试者的免疫反应均低于预期;其中,2名病人的RVNA 滴度在第14天还没有超过0.5 IU/mL1名病人在第30天还没有超过0.5 IU/mL。在另一项研究中,研究者对13HIV感染、CD4细胞计数低于正常值的儿童采用3剂肌内注射CCRV PrEP方案,然后检测其免疫反应,并与9名未感染儿童的免疫反应进行对比。在该项研究中,与对照组相比,CD4细胞计数低于正常值15%的儿童的RVNA 滴度明显偏低,13HIV感染儿童中的4名未产生可以检测到的RVNA

在近期的一项研究中,研究者对进行过高活性抗反转录病毒治疗(HAART)HIV感染受试者进行CCRV接种,并检测免疫反应,结果显示,在这些HIV感染时间较长的病人血清中的IgG和Ig 滴度比正常值偏低。然而,该项研究也显示,这些接受过HAART的病人中的63%在疫苗初次接种5年后仍有可检测到的抗体滴度。

另一项研究评估了免疫抑制病人中一种更加有效的接种程序。受试者包括两组 HIV阳性病人,一组的CD4细胞计数低于200,另一组高于200。每名受试者接受一种改良的8位点复合皮内接种PEP方案,该方案包括分别于第0371430天时8点皮内注射CCRV。所有受试者均有抗体滴度高于0.5 IU/mL的反应。也有报道显示,所有接受实体器官移植后进行免疫抑制治疗的儿童,在暴露于狂犬病病毒后接受PEP方案,均有成功的免疫反应。

免疫功能低下者(包括AIDS患者)如发生Ⅱ级和Ⅲ级暴露,应全程肌内接种5剂次CCRV ,同时进行综合性伤口处理和局部浸润注射人狂犬病免疫球蛋白。如条件允许,在接种后24周时应检测RVNA反应,以评估是否需要进行额外的疫苗接种。

11.2.2 服用疟疾治疗药物氯喹的病人

此类病人经皮内途径接种狂犬病疫苗时,产生的抗体滴度较低。因此,此类病人应采用肌内内途径接种疫苗(Rupprecht & Plotkin,2018)

11.2.3 婴幼儿和老年人

据研究报告,在无特别的免疫抑制的状况下,婴幼儿和老年人对狂犬病疫苗的免疫反应是足够的。已发表的一份报告综合了对不同年龄受试者的免疫反应进行检测的两项研究,结果都表明,老年个体在接种疫苗后RVNA水平偏低。在该报告述及的一项研究中,年龄为1125岁的260名受试者的PEP处置包括接种6针疫苗,并将他们与接受同样处置的50岁以上的人进行比较。在这项研究中,有52%以上的50岁以上成年人与年轻人相比,RVNA滴度显著降低。

另一项研究涉及875名病人,年龄为274岁,分别接受PEPPrEP,分别按年龄和性别进行分组比较,结果所产生的RVNA没有显著差异。

在确认为营养不良14级的儿童中,针对狂犬病PEP产生的免疫反应也是足够的(Rupprecht & Plotkin,2018)

11.2.4 孕妇

狂犬病PEP对孕妇不是禁忌,在该群体中具有免疫原性、高度有效而且安全。 狂犬病PEP在应用于孕妇时不应有顾忌,因为它是一种拯救生命的疫苗。对202例泰国妊娠妇女进行的随访表明,接种狂犬病疫苗并没有增加并发症和畸形胎儿的发生率。 对新生儿进行免疫接种似乎没有必要,但凡进行了免疫接种的都获得成功(Abazeed et al.,2007)。尚无报告表明孕妇由于采用包括CCRV接种在内的PEP而引起流产或对胎儿产生其他伤害。

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