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Nature:抑制TMEM16蛋白的药物可以阻断新冠病毒剌突蛋白诱导的合胞体的形成。
氯硝柳胺(syncytia,灭绦灵)(如上图)是一种已被批准用于人类治疗多种绦虫感染的药物。它可能有助于通过抑制病毒催化的膜融合来预防SARS-CoV-2(新冠病毒)的复制和COVID-19(新冠肺炎)的发病。
对41例COVID-19死亡患者的肺部检查发现,除了预期的肺损伤外,还存在合胞体(syncytia)。这种巨型细胞包含许多细胞核,在SARS-CoV-2感染的细胞与邻近未感染的细胞融合时产生。当SARS-CoV-2的刺突(spike)蛋白(存在于感染细胞的质膜上)附着在邻近细胞的受体ACE2上时,融合就会发生。这种相互作用通常会使病毒颗粒在进入细胞时相互融合。在这种情况下,相互作用导致相邻细胞融合。在培养细胞中单纯刺突蛋白的生产也足以导致合胞体的形成。
这些观察结果表明,一种抑制合胞体形成的药物可能有助于减轻部分COVID-19患者的严重肺损伤。
通过对3,000多种小分子抑制细胞融合能力的筛选,发现了多种候选分子,它们都具有调节细胞间钙水平的能力。其中一些化合物,如氯硝柳胺,抑制了膜融合和病毒繁殖。
氯硝柳胺是钙激活的TMEM16族氯通道抑制剂。SARS-CoV-2感染细胞中剌突蛋白的产生导致TMEM16的激活,这是合胞体形成所必需的。这些观察解释了为什么氯硝柳胺抑制TMEM16会阻扼合胞体的形成。
根据其已知的活性,SARS-CoV-2感染激活TMEM16不仅可以刺激合胞体的形成,还可以促进炎症、血栓形成和腹泻,腹泻是通过促进细胞分泌氯离子而实现。因此,该药物可能对治疗COVID-19疾病有用,特别是可能在其他抗病毒药物通常无效的感染后期发挥作用。
参考文献:
1. Braga, L., et al. Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia. Nature (2021). https://www.nature.com/articles/s41586-021-03491-6.
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