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一种极有希望的抗新冠病毒药物 精选

已有 4046 次阅读 2021-2-14 14:41 |个人分类:科学普及|系统分类:科普集锦

一种极有希望的抗新冠病毒药物 

据今年2月9日出版的《Nature等权威杂志报导,一种有希望的抗病毒候选药物EIDD-2801 / MK-4482已被证明可以高效阻断新冠病毒在雪貂之间的传播(参考文献1),最近还证明以治疗或预防新冠病毒在人肺小鼠LoM动物模型中的感染(参考文献2在这两种情况下,药物口服后都是有效的。实在很难设想,如果EIDD-2801在2020年初就准备好进行针对新冠病毒的临床疗效试验,COVID-19大流行的轨迹可能会发生怎样的改变。

为应对新冠病毒的大流行,疫苗研发的速度远远超过了抗病毒药物的发现。羟氯喹Hydroxychloroquine曾经引发一场灾难,瑞德西韦remdesivirSARS病毒埃博拉病毒能够起到一定作用,在COVID-19住院患者中一定的效果,但必须通过静脉注射据《Nature等权威杂志报导,一种极有希望的抗病毒候选药物EIDD-2801 / MK-4482已被证明可以阻断新冠病毒在雪貂之间的传播(参考文献1),最近还证明可以治疗或预防新冠病毒人肺小鼠LoM动物模型中的感染(参考文献2。在这两种情况下,药物口服后都是有效的。

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EIDD-2801是核苷类似物n4 -羟基胞苷(NHC)的前(见上图)。早期版本的EIDD-1931由于小肠上皮细胞中会发生5’-OH磷酸化而无效(参考文献3加入酯基ester group)可阻止磷酸化。口服后,EIDD-2801进入血液,阻断作用的酯被清除。NHC进入细胞,通过病毒RNA依赖RNA聚合酶整合进RNA链。结果,突变被引入病毒基因组,导致病毒染性的丧失。几年前,NHC被发现是多种RNA病毒(包括冠状病毒和流感病毒)的广抑制剂。

EIDD-2801新冠病毒的活性最近在人肺小鼠(LoM)动物模型中进行了检测。人肺小鼠(LoM)是通过将人类肺组织植入免疫缺陷小鼠背部制成的。人类肺组织植入物可增殖并发育成肺样组织,其中包括多种呼吸细胞类型、肺泡囊alveolar sac结构和血管。当新冠病毒直接接种到这些肺移植物时,病毒主要在纤毛上皮细胞和肺泡II型肺细胞中繁殖。新冠病毒的感染导致细胞死亡,同时产生感染性病毒颗粒。

为确定EIDD-2801是否能预防新冠病毒感染, 人肺小鼠LoM分别于感染后24、48小时及后每12小时口服给药一次。病毒滴度分别降低了2.5万倍和96%在病毒感染前12小时和感染后每12小时给药一次,病毒滴度降低10万倍以上。这些观察结果支持口服EIDD-2801的治疗和预防效果。

EIDD-2801治疗COVID-19的2/3期人体试验目前正在进行中。如果被证明有效,这种药物将填补我们在抗病毒药物方面的大量空白。2015年以来,人们已经知道EIDD-2801可以抑制其他冠状病毒的繁殖。但由于缺乏先见之明,对其临床疗效的试验在随后数年间并未抓紧进行。实在很难设想,如果EIDD-2801在2020年初就准备好进行针对新冠病毒的临床疗效试验,COVID-19大流行的轨迹可能会发生怎样的改变。

参考文献:

1. Cox, R.M., et al. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol 6, 11–18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2

2. Wahl, A. et al.  SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801Nature (2021). Published: 09 February 2021, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

3. Bethany HalfordAn emerging antiviral takes aim at COVID-19Chemical & Engineering NewsMAY 5, 2020,https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05 

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