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科研 | Nature子刊:老年男性的维生素D代谢物和肠道菌群

已有 85 次阅读 2021-5-15 14:29 |系统分类:论文交流


:萌依依,编辑:小菌菌、江舜尧。

原创微文,欢迎转发转载。



导读


维生素D受体在胃肠道中高度表达。由于目前对肠道微生物群和维生素D之间相互作用的了解有限,作者对567名老年男性进行了横断面分析,使用LC-MS/MS对血清维生素D代谢物进行了定量,并根据16SrRNA测序数据定义了粪便亚操作分类单元(sOTU)。

Faith的系统发育多样性和非冗余协变量分析表明,血清1,25(OH)2D水平解释了α多样性的5%的变异。在β多样性分析中,1,25(OH)2D被评估为最强因子,可解释2%的方差。随机森林分析确定了12个分类单元,其中11个在Firmicuts门,其中8个与1,25(OH)2D和/或激素-前激素[1,25(OH)2D/25(OH)D]“激活比”呈正相关。 1,25(OH)2D水平和活化率高的男性,而不是25(OH)D本身,更有可能拥有与肠道健康相关的产丁酸菌。


论文ID


原名:Vitamin D metabolites and the gut microbiome in older men

译名:老年男性的维生素D代谢物和肠道菌群

期刊:Nature Communications

影响因子:12.121

发表时间:2020.12

通讯作者:Deborah M. Kado

通讯作者单位:加州大学圣地亚哥分校


Web results那不勒斯腓特烈二世大学

实验设计


1 针对来自美国六个地理位置不同的567名老年男性进行横断面研究,并对他们的身体状况、健康行为和用药情况进行了广泛的表型鉴定。

2 使用粪便样本流水线处理方法,并通过多样性分析证明了血清维生素D代谢物水平和肠道微生物群之间的相关性。

3 采用有监督的机器学习方法-随机森林分类法,从微生物组数据预测维生素D代谢物的状态。


结果

 

1 参与者特征和维生素D代谢物

男性的平均年龄为84岁(SD=4.1),平均BMI为27 kg/m2 (表1)。维生素D缺乏患者血清24,25(OH)2D水平也低于1,25(OH)2D水平(p<0.001)。正如预期的那样,来自每年日照最多的区域(圣地亚哥)的参与者(图1A)比那些日照较少的人(明尼阿波利斯、匹兹堡、波特兰和伯明翰)的25(OH)D水平最高(图1B)。然而,不同地点的1,25(OH)2D水平没有差异(图1C),这表明尽管日光暴露会影响维生素D的储存形式,但对活性激素的影响较小。


image.png

图1 25(OH)D水平随场地和阳光照射而变化,但1,25(OH)2D水平不遵循这种关联.根据美国国家海洋和大气管理局(NOAA)气候数据,圣地亚哥的晴天更多,相应的维生素25(OH)D水平也比伯明翰高,伯明翰位于相似的纬度,但晴天较少。B不同研究地点25(OH)D水平的显著差异(方框图显示中位数(中线)、第25、75百分位数(方框),每个单点代表一个样本,样本量n=125,伯明翰64,明尼阿波利斯86,帕洛阿尔托68,匹兹堡92,波特兰120。C根据研究地点的不同,1,25(OH)2D水平没有显著差异(方框图表示中值(中线),第25,75百分位数(方框),每个单点代表一个样本,样本量n=125,伯明翰75,明尼阿波利斯86,帕洛阿尔托68,匹兹堡92,波特兰120。

 

2 维生素D代谢物与α多样性

在冗余分析中,血清1,25(OH)2D是解释α多样性变异的最高比例的因素,略高于5%(图2A)。其他非冗余变量包括地点、种族、抗生素使用、抗抑郁药使用和25(OH)D。在调整了年龄、体重指数、种族、地点、抗生素使用、抗抑郁药使用、体力活动得分、就诊季节和总淀粉摄入量的多元线性回归分析中1,25(OH)2D水平越高,α多样性越大(图3)。同样,α多样性在24,25(OH)2D水平较高、激活比率和分解代谢比率较高的男性中较高。在这项研究队列中,6.7%的人报告在过去30天内最近使用了抗生素,这些男性的α多样性显著降低(图4A)。然而,即使在调整抗生素使用后,活性1,25(OH)2D和肠道微生物α多样性之间的显著关联仍然存在。


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图2 1,25(OH)2D水平解释了α多样性和β多样性的最高方差比例。解释α-多样性(A)和β-多样性(B)变异的非冗余变量。


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图3 更大的α多样性值与更高的1,25(OH)2D水平和更大的维生素D活化和分解代谢率相关。与微生物α多样性相关的每种维生素D代谢物及其活化/分解代谢比率的多元线性回归。对于连续变量,协变量设置为其平均值;对于分类变量,协变量设置为样本量最大的水平。

 

3 维生素D代谢物与β多样性

在未加权UniFrac的冗余分析中,1,25(OH)2D解释了微生物β多样性的最高变异比例(~2%)。与α多样性分析相比,其它因素,包括淀粉总摄入量、他汀类药物的使用、年龄、体力活动和质子泵抑制剂(PPI)的使用,被确定为β多样性的非冗余协变量(图2B)。根据维生素D缺乏症的临床定义(25(OH)D<20 ng/ml),无论是将25(OH)D作为连续变量还是分类变量,都不会对β多样性产生显著影响。而血清1,25(OH)2D、24,25(OH)2D、维生素D活化率和维生素D分解代谢率水平的差异可将受试者分成β多样性分布内具有统计学意义的簇(图5)。在所分析的药物中,报告抗生素使用(图4)、抗抑郁药使用、他汀类药物使用或PPI使用的受试者在β多样性分布上表现出显著差异,而维生素D补充剂、烟草使用、益生菌使用、泻药使用和抗组胺药无法根据β多样性将受试者区分为不同的组。总体而言,除了种族和地理位置等已知相关因素外,在未加权的UniFrac和PERMANOVA测试中,维生素D代谢物的通量与微生物β多样性显著相关。


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图4 抗生素的使用与α多样性降低相关,并定义了重要的β多样性群集。(a)在过去30天内服用抗生素的患者的α多样性降低(方框图显示中值(中线)、第25、75个百分位数(方框),每个单点代表一个样本,未口服抗生素的受试者样本大小为n=528,口服抗生素受试者的样本大小为n=38。(b)未加权UniFrac PCoA图显示与抗生素使用相关的β多样性有显著差异。

 

4 维生素D代谢物和特定分类

在对细菌基因序列进行5倍交叉验证的随机森林分析中,12个独特的粪便亚操作分类单元(sOTU)被确定为与维生素D代谢相关(表2)。有6个sOTU与1,25(OH)2D相关,它们都来自Firmicius phlyum,Clostridia class和Clostridia order,且是丁酸酯的生产者。在鉴定出的8个sOTU中,7个来自梭菌纲,1个来自Lentisphaerae门,所有的都进一步归入梭状芽胞菌纲和梭状芽胞菌目。此外,还有两个属于反刍球菌科,其中一个被鉴定为Oscillospira genus。其余的Firmicuts sOTU分别来自乳螺科、维吾尔菌科和Mogiillus属。Lentisphaerae门中唯一的sOTU属于维吾尔科(Victivallaceae)。除3个sOTU外,所有sOTU中,Firmicuts门与较高的1,25(OH)2D水平和激活率呈正相关,而在Oscillospira、Blautia和Anaerotruncus这种关联方向为负(表2)。


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图5 维生素D代谢物与β多样性分布中的簇相关。维生素D活化率(q=0.004)和维生素D分解代谢率(q=0.004) 在β多样性分布未加权的UniFrac PCoA曲线图中将受试者分成具有统计学意义的组。

 

讨论


我们报告了维生素D代谢物1,25(OH)2D和24,25(OH)2D与肠道微生物群之间的密切关系,这些代谢产物来自全美6个地理位置的567名老年男性。那些1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的α多样性,与其他协变量相比,1,25(OH)2D水平对α多样性的影响要大得多。在1,25(OH)2D和β多样性中也发现了类似的结果。

当研究那些每项维生素D指标水平最高的人与相应水平最低的人相比,1,25(OH)2D和/或活化率最高的男性更有可能拥有产生丁酸盐的特定物种,或者为产生丁酸的细菌提供底物。

值得注意的是,无论是评估α多样性、β多样性还是特定的SOTU,25(OH)D与任何微生物指标都没有很强的相关性。血清25(OH)D是临床上首选的测量方法,因为它代表了体内维生素D的整体储存;然而,我们的结果表明,VDM的调节可能是由活跃的激素和代谢比率反映的,而不是身体储存对健康的影响最大。

迄今为止的最新证据不支持在普通人群中对社区居住的成年人进行维生素D补充,除非它是针对那些既有骨骼疾病和25(OH)D水平在不足的人。

值得注意的是,在我们的研究中,大多数男性(74%)报告服用了一些维生素D补充剂,只有7%的人符合维生素D缺乏的定义。正如预期的那样,较高水平的前激素25(OH)D与较大的24,25(OH)2D产量密切相关。内分泌反馈调节活性激素1,25(OH)2D水平,同时将过剩的25(OH)D和1,25(OH)2D转移到分解代谢的24-羟化酶途径。因此,维生素D缺乏的患者维生素D被激活到1,25(OH)2D的比例更高,而维生素D储备充足的患者维生素D分解代谢率更高(图6)。


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图6 维生素D代谢率随25(OH)D状态的不同而不同。维生素D缺乏与维生素D活化率(A)显著相关,而维生素D充足(B)的分解代谢率增加(方框图表示中值(中线)、第25、75%(方框),每个单独的点代表一个样本,维生素D缺乏的受试者n=40,维生素D充足的受试者n=515。

 

在我们的研究中鉴定的特定sOTU中,92%属于Firmicuts门,其中大多数与1,25(OH)2D水平和维生素D活化率在预期方向上的增加呈正相关。

因此,总体而言,我们的研究结果支持了之前的研究断言,即活性维生素D代谢物和产生丁酸的细菌之间存在动态相互作用。

我们的研究无法确认增强的维生素D信号是否导致了结肠中丁酸产生。我们假设,产生丁酸的结肠微生物刺激结肠常驻免疫细胞(例如,树突状细胞) 4局部产生1,25(OH)2D。最近的一篇综述在内的其他研究表明,完整的维生素D信号对健康的肠道微生物群很重要,细菌和结肠上皮之间存在双向信号。

许多人体研究表明,补充维生素D仅对对那些缺乏维生素D的人有好处,而对那些已经足够的人没有帮助。总体而言,维生素D信号和微生物群之间的相互作用仍然难以捉摸,但文献表明,维生素D缺乏和生物失调产生协同作用,加剧微生物调节失调和系统性疾病的致病级联反应。

这项研究仍有一定的局限性。首先,它是横截面的,因此无法确定发现结果的因果关系或方向。其次,我们受到基于16S rRNA扩增子的技术限制,而不是全面的鸟枪式宏基因组测序数据。第三,我们只研究了以白人为主的老年男性,所以此研究结果可能不适用于其他人群。

综上所述,我们提供了宿主维生素D信号与老年男性肠道菌群健康之间相互作用的有力证据。研究发现活跃的微生物D代谢物与肠道微生物多样性相关,其中已知的产丁酸盐的特定微生物可为需要通过膳食或临床手段补充维生素D的人群提供了潜在的干预目标。





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