2021年3月23日，MEME Suite创始人——Timothy L. Bailey以独立作者身份在期刊《Bioinformatics》上发布了最新的转录因子结合位点预测（模体识别）的新工具——STREME（STREME: accurate and versatile sequence motif discovery）。这是该团队继MEME、DREME和GLAM2之后开发的第四个模体识别核心算法。它直接占据了DREME在MEME Suite中的生态位，因此MEME Suite团队宣称从此不再维护DREME的代码。在这篇论文中，作者除了介绍算法的方法论和结果评估之外，还详细讨论了我开发的ProSampler算法，并提供了客观公正的评价。

    模体识别问题是指：给定一组蕴含转录因子结合位点的序列（例如：ChIP-Seq 的峰），不借助任何参考信息找到其中转录因子结合位点的集合。这个集合被称为模体。自1994年Timothy L. Bailey在会议《Proceedings of the Second International Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology》上发表MEME Suite的第一个算法——MEME以来，该领域长期被MEME Suite团队垄断。之后的几次突破主要凭借新技术的产生（例如：基于ChIP-chip技术的MDscan）。直到2015年，模体识别的第一个深度学习算法——DeepBind发表在《Nature Biotechnology》上，大量深度学习算法脱颖而出，例如：Bassat和DESSO，等等。从此，模体识别的方法论基础转移到深度学习模型。因此，在目前这个深度学习盛行的时期，基于经典算法的STREME能够发表，必然具备其特有的性能优势。

    STREME的算法优势包括四个方面：1）类似于Weeder和STEME，STREME采用了后缀树（Suffix Tree）来存储序列，进而提高算法运行速度。与前者不同的是，STREME并不是利用后缀树记录每个字符串出现的位置，而是直接统计位置权重矩阵（Position Weight Matrix，PWM）的位置。鉴于PWM的数量远小于字符串，这近一步加快了后缀树的使用效率。2）类似于DREME和HOMER，STREME也采用统计检验来衡量字符串的显著性，但是它根据输入数据和背景数据的特征分别采用Fisher准确检验和二项分布检验。具体地，如果输入数据和背景数据的序列长度分布类似，就用Fisher检验；否则，就用二项分布检验。3）基于如何准确地把输入序列和输出序列分为两类，STREME采用了新型的统计分数衡量模体的显著性。4）除了从DNA、RNA和蛋白质序列上识别特定的位点，STREME还允许用户自行决定序列的字母表，这就为STREME的大规模推广提供了可能。最后，我尝试回答下上一段末尾提出的问题：基于经典算法的STREME之所以能够现在发表，原因在于深度学习模型本身的局限——数据规模大。数据规模太小，导致深度学习模型无法彻底训练，进而降低其性能。

    当然，这篇论文对我印象最深的还是对我的算法——ProSampler的讨论。每一条都值得认真对待：1）ProSampler并没有采用统计分数衡量模体的显著性。统计学可以说是任何自然科学都认可的方法，其中最流行的就是p-value、e-value和q-value。虽然ProSampler采用z-score衡量模体，但是与p-value等指标不同，由于z-score的取值没有上限，这就使得用户很难直观估计模体的显著性。2）ProSampler无法让用户自行定义字母表。这是目前大部分模体识别算法的共性。虽然ProSampler是只针对DNA序列的，但作者也在CLIP数据上测试了它识别RNA模体的性能。在准确性比较上，它与STREME和Weeder居于榜首。3）ProSampler具有碾压性的优势就是效率，它比STREME快100倍。4）尽管ProSampler与STREME、MEME和HOMER具有相近的准确度，但是当我们采用更高的阈值对预测的模体和真实模体进行比较时，它的准确度会急速下降。也就是说，ProSampler能准确识别模体，但是并没有对模体进行足够的优化。总之，作者指出尽管ProSampler存在模体优化上的缺陷，但是由于它具备极高的运行速度，将来具有很大的提升空间。