早上个世纪60年代，美国科学家Hayflick发现，体细胞的分裂次数是有限的，称“Hayflick极限“，人之所以会衰老死亡，也是因为细胞分裂次数是有限的。
哪么，是什么原因导致细胞不能无限分裂？一般认为是端粒缩短导致的。但是，有很多种细胞端粒不会缩短，细胞分裂次数仍然是有限的，也有人认为与表观遗传改变、DNA损伤积累、线粒体功能障碍等因素有关，其实都不对，这让科学家也百思不得其解，为此，笔者提出了“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说“，本假说推测，端粒和核糖体DNA(rDNA)的阵列缩短会导致肿瘤抑制蛋白P53水平升高，使细胞进入衰老状态。端粒缩短导致P53升高已有报道，因此，为了验证本假说，我们只敲除了小鼠和人类原代细胞中的 45S rDNA。结果：随着45S rDNA拷贝数的减少，衰老标志物P53、P21、P16和β-半乳糖苷酶都显著上调，同时细胞分裂次数显著减少；此外，我们还检测了小鼠和人类的各种衰老细胞，以及年龄为0岁的胚胎干细胞和iPS细胞，我们发现，衰老细胞的端粒长度和45S rDNA拷贝数都显著减少了，幼稚的细胞端粒长度和45S rDNA拷贝数都显著增加了，这些数据有力的证明了导致细胞衰老和 Hayflick 极限的底层机制是由端粒和 45S rDNA 共同调控的。
以下其它作者的研究也可佐证细胞衰老的“端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”是正确的：
rDNA是一种串联重复序列DNA，非常脆弱，rDNA转录为rRNA过程会导致rDNA拷贝丢失，从而使rDNA阵列缩短，因此，各种促进rDNA转录的因素都会加速衰老。而饮食的热量限制能够抑制mTOR1，从而延缓衰老，因此，古人说的养生方法之一，饭吃七分饱是有一定道理的。
一、 亚精胺具有延缓衰老的作用。2024年3月，浙江大学医学院万伟课题组和湖南第一师范学院许银丰课题组合作发表题为Spermidine inhibits rDNA transcription的论文，研究发现，亚精胺可显著降低细胞内mTORC1的活性，从而抑制rDNA转录，进而抑制蛋白的合成和细胞的增殖。核仁处的TP53INP2蛋白（不是P53蛋白与其它蛋白复合物，而是一种基因表达的蛋白）通过促进转录起始复合物在rDNA启动子区的组装激活细胞内的rDNA转录，而亚精胺可导致核仁中约70%的GFP-TP53INP2移位至细胞质中。亚精胺可抑制蛋白激酶mTORC1的必需亚基Raptor的乙酰化并降低细胞内mTORC1的活性，进而抑制rDNA的转录：https://doi.org/10.1360/TB-2024-0037
二、 2024年9月，刘光慧等人发表了题为 CRISPR screening uncovers nucleolar RPL22 as a heterochromatin destabilizer and senescence driver 的研究论文。该研究利用CRISPR/Cas9基因筛选技术发现核糖体蛋白RPL22是驱动人干细胞衰老的重要因素，首次揭示了RPL22可以通过破坏核仁区域异染色质结构，促进了45S rDNA转录为rRNA并引发细胞衰老：https://doi.org/10.1093/nar/gkae740
三、2024年10月，来自美国俄克拉荷马大学的Weronika Zarzycka，Ying Ann Chiao等学者探讨了mTORC1/4EBP1信号轴在心脏衰老中的作用。研究发现，4EBP1基因敲除小鼠激活了mTORC1，促进45S rDNA转录，使核糖体生物合成显著增加，小鼠的心脏衰老加速：https://doi.org/10.1007/s11357-024-01368-w
四、 古人说的养生方法之一，饭吃七分饱是有一定道理的。因此，过量进食的果蝇，会过度刺激mTOR1，从而加速45S rDNA阵列的缩短：Aldrich JC, Maggert KA.Transgenerational inheritance of Diet-induced Genome Rearrangements in Drosophila[J]. PLoS Genet,2015, 11(4)：e1005148.
五、小鼠造血干细胞的45S rDNA阵列会随着mTOR1的激活而缩短：Xu B,Li H,Perry JM,et al.Ribosomal DNA copy number loss and sequence variation in cancer[J].PLoS Genet, 2017,13(6): e1006771.
以上研究都佐证了“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”是正确的，上调rRNA表达会加速rDNA阵列缩短，使P53上调导致细胞衰老。-原创：黄必录
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