雷帕霉素、二甲双胍和亚精胺是三大抗衰老药。由于这三种抗衰老药都能提高细胞自噬，因此一直以来都认为，这三种抗衰老药是通过增强细胞自噬来抗衰延寿的。例如，二甲双胍能够增强细胞自噬［https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.015］。
但是，提高自噬有可能会缩短寿命，因此，这三种抗衰老药是通过提高自噬来延长小鼠寿命的解释值得质疑。例如，提高自噬会加速小鼠卵巢衰老［Li, F., Zhu, J., Liu, J., et al. (2024). Targeting Estrogen Receptor Beta Ameliorates Diminished Ovarian Reserve via Suppression of the FOXO3a/Autophagy Pathway. Aging and Disease.］；David Gems和同事发现增加线虫肠道自噬会加速衰老；哈佛大学Alexander Soukas教授发现mTORC2基因突变提高自噬会缩短线虫寿命；德国科学家发现，关闭蠕虫神经元自噬，反而会提高50%寿命。
因此，雷帕霉素、二甲双胍和亚精胺的抗衰延寿机制另有隐情。根据知网上的一篇题为“细胞衰老的端粒DNA和rDNA共调控假说”，该假说认为，导致细胞衰老的根本原因，是染色体端粒DNA阵列和/或rDNA阵列的缩短，从而使抑癌蛋白P53水平升高，让细胞进入衰老的状态。
Stowers医学研究所的Jennifer Gerton小组研究了rDNA损失与mTOR之间的关系发现，Pten会抑制mTOR，其功能丧失常常发生在许多癌症中，从而导致癌细胞不断分裂，Pten突变小鼠中造血干细胞的45S rDNA拷贝数减少。也就是说，抑制mTOR1就能抑制rDNA的转录，从而减少rDNA拷贝数的丢失。
而雷帕霉素能抑制mTOR1，进而抑制rDNA的转录；亚精胺也可抑制mTORC1的必需亚基Raptor的乙酰化并降低细胞内mTORC1的活性，进而抑制rDNA的转录；二甲双胍二甲双胍也能抑制mTOR1［Ma T,Tian X,Zhang B,et al. Low-dose metformin targets the lysoso mal AMPK pathway throughPEN2[J]. Nature, 2022, 603(7899):159-165. DOI:10.1038/s41586-022-04431-8.］。
综上所述，笔者认为，雷帕霉素、二甲双胍和亚精胺等能抑制mTOR1的抗衰老药或方法，不是通过增加细胞自噬来延长寿命的，而是通过减少端粒DNA和rDNA的拷贝数丢失来延长寿命的。-原创：黄必录
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