研究触觉神经的科学家 ——戴维·金蒂
2022年11月，哈佛大学医学院神经生物学系（the neurobiology department）迎来了第七任系主任戴维·金蒂（David Ginty,）---Edward R. and Anne G. Lefler神经生物学教授，儿子的博士导师，一个致力于研究触觉的科学家。
金蒂一步一个脚印，踏踏实实地受过严格、完善的博士、博士后训练成为科学的家，在40左右成为霍华德休斯医学研究所研究员，并都在霍普金斯大学成为助理教授、副教授、教授，在哈佛大学医学院成为讲座教授。我们可以通过相关资料的分析，从学术背景、科研成就、培养学生（见华人博士研究生、博士后）等几个方面，评估这位研究触觉神经的科学家。
戴维·金蒂（1962年--）现为哈佛大学医学院神经生物学讲座教授，霍华德休斯医学研究所研究员、美国科学院院士（2018年）、美国人文与科学学院院士（2017年）。
艰难的求学经历
金蒂是一位学习与研究领域较宽、从生理学到生物化学再到分子遗传学，最后逐渐成为神经生物学讲座教授。
1984年，金蒂在Mount Saint Mary学院（纽约州的一所私立文理学院）生物学系获得理学学士（B.Sc.）。1989年，金蒂在东卡罗来纳大学（East Carolina University，简称为ECU）生理学系获得博士学位，导师是Edward Seidel。东卡罗来纳大学是一所州立大学，创立之初为一所培育师资的师范学校，本意是为了改善美国东部普遍师资不足所设立，经过了一个世纪的演变，渐渐改制为现今的研究型大学。虽然，金蒂的本科、研究生就读的学校似乎不是很有名气。在博士期间，金蒂有3篇论文，其中，在《美国生理学杂志》有两篇第一作者的论文，应该是他获得生理学博士学位的主要工作。《美国生理学杂志》1898年创刊，分八个分册出版。该刊是美国生理学会会刊。内容涉及生理学各个方面。有相关专业人士称：《美国生理学杂志》是本专业仅次于Nature和Science的杂志，排行老三，似乎有点夸大于偏爱了。《美国生理学杂志》可能没有那么高的地位，但它是美国生理学界一份主要刊物，确是不争的事实。如果再考虑博士毕业之后不久发表还有一篇第一作者论文，这样，金蒂的博士论文能在美国生理学主要刊物上发表三篇第一作者论文，可见其大致达到什么样的水平与质量。此外，还有一篇是《生物化学》第二作者的论文，但不是通讯作者，估计是他参与指导的本科生的暑期实习生论文或毕业论文，也为他后来做博士后训练奠定良好的基础。
金蒂在哈佛大学做了两期共5年的博士后，非常值得关注。1989-1991年，金蒂在哈佛大学医学院的丹娜—法伯癌症研究所与生物化学与分子药理学做了第一期博士后，指导教师是瓦格纳(Joh（John A. Wagner ）。丹娜—法伯癌症研究所是独立承担美国国立癌症研究所资助课题最多的研究所之一，以其研究与临床出色的结合而闻名。
金蒂后来经常告戒他实验室里的研究生和博士后要勇敢地学习和使用新方法。他说:“你必须尽一切努力回答面临的问题。”“这意味着尝试一项新技术，或者想出一项尚不存在的技术。”金蒂在他的职业生涯中一直遵循这一策略，深入研究构成脊椎动物神经系统的复杂细胞网络和连接的过程。
作为博士后，金蒂在John Wagner实验室开始研究神经生长因子(NGF)的作用机制。这种蛋白质被认为对交感神经细胞的存活至关重要，交感神经细胞是起源于脊髓神经节的神经元家族——脊髓附近的神经组织团块，包含神经元的细胞体，并延伸到目标器官，如血管、心脏和腺体。
当瓦格纳宣布他要去纽约的康奈尔大学时，金蒂不得不考虑是跟随瓦格纳还是另谋高就。金蒂说:“我为这个决定感到痛苦，因为我的项目进行得很顺利，我想如果我换了实验室，我就会失去动力。”但他的妻子刚生了他们的第一个儿子，他们认为波士顿会是一个更容易养家的地方。所以，金蒂搬到了街对面的哈佛医学院迈克尔.格林伯格（Michael Greenberg，1954年- ）的实验室。
第二期博士后，金蒂是在哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院（美国最大的小儿科医院之一，同时也是是哈佛附属的合作教学医院）和哈佛大学医学院微生物学与分子遗传学系完成的，用了三年时间（1991-1994年），合哦教师格林伯格现在是美国科学院院士，哈佛大学医学院神经生物学系第六任主任。以后的结果表明这个选择是正确的。在格林伯格的实验室里，金蒂证明当NGF与神经细胞上的受体结合时，它“打开”一种叫做CREB (cAMP反应元件结合)的分子的活动。在细胞的细胞核中，CREB是一种转录因子，调节着大量基因的表达，这些基因可能控制着神经元的生长、分化和存活。
但是为了研究NGF如何调节CREB, 金蒂需要一种简单的方法来衡量CREB是否被磷酸化——换句话说，以其活性形式磷酸化——或者不磷酸化。在一项技术成就中，金蒂开发了第一种专门识别CREB磷酸化形式的抗体。“一旦我们有了抗体，我的实验就简单了1000倍，”（金蒂）。
在5年的博士后期间，金蒂共发表论文10篇。第一期博士后是生物化学方向，发表4篇论文，其中在《生物化学》上发表第一作者论文2篇，在《细胞生物学》上发表第二作者论文1篇（博士后导师是第一作者）。《生物化学》是美国生物化学协会主办的发表生物化学所有领域及与其关联的化学、分子和细胞生物学的研究论文，实验报告的学术刊物。第二期博士后是分子遗传学方向，共发表6篇论文，其中，三篇第一作者，《细胞》《科学》《细胞生物学》各一篇；2篇第二作者，《科学》《神经元》各一篇；一篇第四作者，是《分子细胞生物学》。
开创研究的新领域
1995年，金蒂凭借哈佛大学医学院这个平台，以及《细胞》《科学》各一篇第一作者的资本，直接拿下霍普金斯大学医学院教职。建立了自己的实验室后，金蒂将他开发了第一种专门识别CREB磷酸化形式的抗体抗体与多种技术结合，研究NGF(一种与神经投射或轴突的远端受体结合的信号分子)如何可调控CREB等位于神经元胞体另一端的核蛋白。金蒂的实验室发现，当NGF与其受体结合时，该复合物被合并到一个称为核内体的膜结合隔间中。在核内体内部，NGF通过轴突到达细胞体(对某些人类神经细胞来说，这是一段一米长的旅程)，以激活发生在细胞核内的分子事件，包括基因转录。
金蒂在约普金斯大学医学院(医学院神经科学系任教近20年（1995-2013年），四、五年升一级，助理教授（1995-1999年）、副教授,（1999-2004年）、教授（2004-2013年）。特别值得注意的是，金蒂38岁开始成为霍华德休斯医学研究所助理研究员（2000-2004年）、42岁任霍华德医学研究所研究员（2004-至今）。
在助理教授期间，金蒂共发表14篇论文，以通讯作者身份发表5篇，分别是《细胞》1篇，《科学》2篇，《神经元》1篇、《神经科学》1篇，至此金蒂作为职业神经科学家的地位初步奠定。这就使他顺利晋升为副教授，接着成为霍华德休斯医学研究所（HHMI）助理研究员助。金蒂还有合作作者论文9篇，包括《科学》2篇、《神经元》3篇、《分子细胞生物学》2篇，《神经科学》《生物化学》各1篇。
在副教授期间，金蒂在1999-2004年期间共发表15篇论文，以通讯作者身份发表9篇，《细胞》1篇，《神经元》4篇，《神经科学》2篇，《发育细胞》1篇，《分子细胞生物学》1篇；还有合作作者6篇，包括《美国科学院院刊》3篇、《神经元》1篇，《神经科学》1篇，《生物化学》1篇。在晋升教授的同时，正式成为HHMI研究员，在神经科学领域已经是成果卓著了。
金蒂在副教授、教授阶段以每年平均3篇高质量论文，以神经科学为中心并向分子遗传学、生物化学、细胞生物学等领域延伸的颇具影响力的神经科学家。他在助理教授、副教授期间就是《分子与细胞生物学》编委（1998-2001年）、《分子内分泌学》编委（1999-2001年）、《神经科学》编委（2000-2004 年），后来就一直是《神经元》副主编（2003-）。
为了给研究NGF如何调节CREB的这个谜题添加更多的碎片，金蒂开始了对老鼠的研究。大约在同一时间，金蒂开始与1994年在MCB获得博士学位、在霍普金斯大学刚建立了自己的实验室的亚历克斯·科洛德金（Alex Kolodkin) HHMI研究员（2005—2018年）合作，研究另一种神经生长信号——信号量素的功能。他们问的第一个问题是，“这种分子的受体是什么?”通过一系列的实验，他们确定了一种叫做神经磷脂的蛋白质是一种叫做Sema3A的信号素的受体;另一种被称为神经磷脂-2的相关蛋白质是其他信号量的受体。然后，他们设计了缺失其中一种或另一种神经磷脂基因的“敲除”小鼠，证明这两种分子都是体内信号素功能所必需的。金蒂说:“这个问题是什么让我们首先研究老鼠遗传学。”“从那以后，我就再也没有后悔过。”
在1994-2013年里，金蒂一直在利用复杂的小鼠遗传方法来识别周围神经系统神经元生长和存活的关键分子事件。金蒂实验室有他一项发现是，交感神经细胞通过一系列反馈机制为生存而竞争。当轴突向目标延伸时，它们对目标组织产生的NGF和其他生存信号只有轻微的响应。但当它们刺激目标时，这些神经元对NGF的反应通过需要几个基因转录的过程被放大，导致神经元之间存在很大差异。对NGF更敏感的神经元变得更强，并通过产生伤害它们的信号来“惩罚”它们的邻居。结果，较强的神经元存活下来，而其他的则死亡。这是生物体确保正确数量的神经细胞最终支配预定目标的一种方式。
金蒂宣称:“我喜欢分子遗传学方法在理解神经元如何生长、轴突如何延伸到目标区域、如何成熟和存活方面所发挥的强大作用。”“它在很多层面上都很迷人。”随着金蒂沿着神经元的路径前进，他不断被带到新的研究领域。他说:“我们最近发现了一个感觉神经元子集，它们将轴突发送到皮肤，对触摸做出反应。”“我们现在想问的问题太多了。”
附录自己的研究之外，金蒂还负责管理霍普金斯大学(Johns Hopkins)的神经科学研究生项目，将他对科学的热情传递给学生。“我喜欢和学生一起工作，”他说。“当我还是博士后的时候，我的心就在做实验和用我的手回答问题。我以为我要一直这样做才能享受科学。但当我建立了自己的实验室后，我意识到，在实验室里的学生或博士后有了突破更令人满意。世界上没有比这更好的了。
金蒂在2010年曾与中国的神经科学界有过交往：2010年7月15日，金蒂在中国科学院生物物理所（主持人：吴瑛）、2010年7月16日在北京大学生命科学学院、北京大学分子医学研究所（主持人：王世强 、周专）做过学术报告。
2013年11月，金蒂博士的实验室从霍普金斯大学(Johns Hopkins University)迁至哈佛医学院(Harvard Medical School)。
在成为院士之前，金蒂实验室对神经生物学的主要贡献有：
----揭开了神经末梢定向生长的秘密：发现一些神经细胞的生长是受目标给出的‘提示’来控制的，这种‘提示’事实上是一些能使神经细胞发生化学变化并诱导神经离开中间目标、到达最终目的地的蛋白质（Kuruvilla, R., Zweifel, L.S., Glebova, N.O., Lonze, B.E., Valdez, G., Ye, H., and Ginty, D.D. A neurotrophin signaling cascade coordinates sympathetic neuron development through differential control of TrkA trafficking and retrograde signaling. Cell, 118:243-255, 2004. ）。
----理解各种行为背后脑内的神经环路如何集成：通过联合运用现代分子生物学和一项古老的可以回溯到136年前的科研技术，成功地发现了哺乳动物的大脑如何巧妙地回访并再利用相同地分子路径，以达到控制脑内复杂回路的目的 (Tran, T.S., Rubio, M.S. Clem, R.S. Johnson, D., Case, L., Tessier-Lavigne, M., Huganir1, R.L. Ginty, D.D., and Kolodkin, A.L. Secreted Semaphorins control spine distribution and morphogenesis in the postnatal CNS. Nature, 462 (7276):1065-9, 2009.) 。发现大脑回路的控制器是一个重大突破。
----发现了脊髓缺陷与蛋白质分泌体系和神经管封闭的关联，为脊髓缺陷研究开辟了新的道路（Merte, J., Jensen, D., Sarsfield, S., Wang, Y., Schekman, R., and Ginty, D.D. Sec24b selectively sorts Vangl2 to regulate planar cell polarity during neural tube closure. Nature Cell Biology, 12(1):41-6, 2010.）。
--发现了脊髓缺陷与蛋白质分泌体系和神经管封闭的关联。这项发现为脊髓缺陷研究开辟了新的道路。金蒂实验室与MBC科学家合作发现了一个先前未知的关于蛋白运输和老鼠脊髓发展的关联。像脊柱裂这样的脊髓疾病，在病情发展过程中，脊髓细胞生长平坦，不能卷起形成椎管。这项研究最让人欣喜的地方是，发现了脊髓缺陷与蛋白质分泌体系和神经管封闭的关联。研究团队开始是以发现新基因作为研究出发点的，这些新的基因参与引导神经系统中数千亿神经元通路的形成。他们随机设计了老鼠基因的变异，然后繁殖老鼠后代并检测后代神经系统发展的缺陷，在数千的培育老鼠中发现，有一个老鼠的胚胎，其脊髓不能形成封闭管。研究人员识别了该老鼠中变异的基因，该基因叫Sec24b，其在细胞包装新生成的蛋白质方面承担了重要的作用。而这些蛋白最终将要被传送到细胞膜上或者细胞外。此外，还存在另一个基因Vangl2，其变异能导致非常显着的脊髓封闭缺陷，因此研究人员试着检测是否Vangl2和Sec24b会互作。他们设计了同时含有这两种基因的老鼠，发现68%的老鼠有脊髓封闭缺陷情况出现，超过一半的老鼠在出生后4周内死亡，表明这两种基因是相互作用的。由于上述的两种蛋白涉及神经管封闭，研究小组认为可能Sec24b变异影响了Vangl2的包装。在混合了细胞成分和Vangl2的试管中，研究人员分别加入了Sec24b或其他相关的蛋白，结果只包含Sec24b的试管能够包装Vangl2，其他相关的蛋白则不能。（Nature Cell Biology2010-04-19）
----揭示性激素可以调节神经的生长和收缩。男性和女性的身体结构有着明显的差异，其中的神经也具有性别特异性。金蒂实验室发现了惊人的机制，雄性激素(如睾酮)能够通过调节生长因子BDNF使已经到达乳腺的神经撤回。这项研究针对只存在于雌性生物体内的一种乳腺神经进行了研究，有助于进一步了解性别特异性神经到达特定目的地的机制。
金蒂实验室的对雌性小鼠体内负责监控乳腺导管乳汁量的神经进行了研究。如果乳汁量低这些神经就会通知大脑促进乳汁产生。在胚胎发育早期，雄性和雌性小鼠的乳腺并没有什么差异，都具有这种监控乳汁的神经。而在发育晚期，雄性体内的这种神经就会消失。为了研究上述神经在发育早期的定位机制，研究人员在乳腺细胞中检测了四种能促进神经生长的蛋白。他们发现只有一种生长因子符合要求，BDNF在乳腺细胞中含量较高，而且它在雄性和雌性体内的水平差不多。BDNF 能够与神经细胞表面的TrkB蛋白结合，这种结合会在神经细胞内触发一系列信号，使神经向着信号的源头生长。不出所料，研究人员在发育期小鼠体内找到了 TrkB，这种蛋白正位于伸入早期乳腺的神经细胞表面。科学家们在后续分子实验中，否定了上述神经细胞收到“自杀信号”而死去的可能性。他们进而推测，神经细胞如果并非死亡那就可能是回撤了。鉴于雄性激素在性别差异决定过程中起到多种不同作用，研究人员研究了雄性激素对乳腺神经的影响。他们给雌性小鼠添加雄性激素，又在雄性小鼠体内阻断雄性激素，研究显示监控乳腺导管的神经默认为雌性生长模式，而不论是在雌性还是雄性小鼠体内，雄性激素都能使其撤回。为了研究雄性激素的作用机制，研究人员又在早期乳腺组织中寻找BDNF的受体蛋白TrkB(之前是针对神经细胞)，发现只有雌性小鼠的乳腺组织才含有TrkB。研究人员还发现，随着雄性胚胎步入发育晚期，雄性激素会命令未成熟乳腺组织中的非神经细胞合成TrkB.T1，TrkB.T1是TrkB的较短版本。当 TrkB.T1与BDNF结合后，这两种蛋白就会转入细胞内部被回收再利用，由此雄性乳腺组织中的BDNF及其促神经生长信号就被有效清除。这项研究首次向人们展示了雄性激素通过影响BDNF调控神经生长和回撤的机制，研究人员认为其他神经网络的性别差异也可能与此类机制有关。（Science2012.12.7）
当选为两院院士
2015年4月23日，美国人文与科学院2015年院士名单出炉。金蒂名字赫然在目，入选美国人文与科学院2015年新晋院（FELLOWS），成为新增选的197名卓有成就的学者、科学家、作家、艺术家以及在企业、慈善等领域的领袖们中的一员。金蒂终于拿下了四大科学院的“第一城”。美国全国性的科学院有国家科学院(National Academy of Sciences， NAS )、国家工程院(National Academy of Engineering， NAE )、国家医学院(Institute of Medicine, IOM ) 和人文与科学院(American Academy of Arts and Sciences ，N AAS ) 。也许对于美国科技界而言，美国科学院和工程院的含金量更高、入选难度更大。当然，美国的上述四大科学院的院士在学术水平上要远高于我国的两院院士，至少平均水平而言如此。
美国人文与科学院（ 有人译为美国艺术与科学院、美国文理科学院），是美国历史最悠久的院士机构及地位最为崇高的荣誉团体之一，也是进行独立政策研究的学术中心。该院的宗旨是：“弘扬学术，以增进自由、独立、良善之公民德行”。该院从科学、人文、商业、政治、艺术等领域选举每个年代最优秀的学者及最具影响力的领袖为其院士，一直被认为是美国的最高荣誉之一。当选之后，他们以智囊的方式，从而为国家、社会乃至全世界贡献自己的知识、才能和智慧。目前美国人文与科学院的主要研究计划聚焦于高等教育与科研、人文与文化研究、科学与技术进展、美国政治、人口与环境、儿童福利等。其主办的季刊《代达罗斯》被广泛的认为是国际最重要的学术刊物之一。
美国人文与科学院成立于1780年，首任院长为美国第一任副总统及第二任总统约翰•亚当斯。自成立以来的二百三十五年中，院士共一万余名，囊括了每个年代美国各界的“思想家和实干家”。在此之后，美国才陆续设置了美国科学院、工程院和医学研究院。目前，该院共有4600多位院士及600多位外籍院士，其中包括超过250位诺贝尔奖得主及超过60位普利策奖得主。
需要特别说明的是美国人文与科学院和出版《科学》杂志的美国科学促进会（American Association for the Advancement of Science，AAAS) 不是一回事，尽管两者看起来很相似。美国科学促进会的Fellow的当选难度和含金量和美国人文与科学院院士还是不能相提并论的，尽管前者也很不容易。此外，将美国人文与科学院翻译成“艺术与科学院”也是不准确的译法。
美国人文与科学院共分为五个学部及二十四个学组：Ⅰ. 数理科学部，包括数学组、物理组、化学组、天文及地理学组、工程科学与技术学组 、计算机科学组；Ⅱ. 生命科学部，包括生物化学及分子生物学组、细胞生物学组、神经科学组、演化生物学组、医学组 Ⅲ. 社会科学部，包括心理学组、经济学组、政治学组、法律（包括法律实践）学组、考古学组；Ⅳ. 艺术与人文科学部，包括哲学组、历史学组、文学及语言学组、文学创作学组、视觉艺术及表演艺术组；Ⅴ. 公共事务、商业与行政管理学部，包括公共事务组、商业组、教育组。金蒂名列在生命科学部新设立的交叉学科组。
金蒂的研究领域与工程关系不大，基本上是无缘美国工程院院士，但于科学、医学也都沾边，2018年，金蒂当选美国国家科学院院士。美国国家科学院院士（Member of the National Academy of Sciences），成立于1863年，由当时的美国总统林肯授权创建，是一家由科学家和工程师组成的私立机构，致力于为美国联邦政府提供科学技术方面的咨询和建议。当选院士被认为是美国学术界最高荣誉之一。
金蒂实验室结合了分子遗传学、解剖学、行为学和电生理学，以更好地了解LTMRs的发育、组织和功能，以及构成我们触觉基础的复杂神经回路。
人类的触觉对于感知周围的世界和做出反应至关重要。主要的感觉神经元检测和传播关于人们周围触觉环境的信息，特别是非痛苦和愉快的触摸，被称为低阈机械感受器(LTMRs)。这些神经元位于脊髓侧翼的背根神经节(DRG)，并有外周轴突分支，支配皮肤并对不同类型的机械刺激作出反应。LTMRs将触觉信息从皮肤传递到脊髓和大脑高级区域。不同皮肤LTMR亚型组合的激活产生了人类所体验到的广泛而丰富的触觉，包括人能够感觉到轻微的压痕、一笔的触碰或一根头发的偏转。
一旦物理刺激被各种精细调节的皮肤感觉末端器官及其相关的LTMR检测到，这个信息就会通过LTMR中央投射和脊髓投射神经元传递到脊髓和大脑。在脊髓背角，LTMRs终止在不同但重叠的层流域和突触上，在大量的兴奋性和抑制性中间神经元整合触觉信号。这些中间神经元在形态、电生理特性以及处理体感信号方面具有多样性。
金蒂实验室目前的工作旨在理解:
1)各种LTMR亚型支配身体不同皮肤区域的独特功能和特性；
2) LTMRs、脊髓背角中间神经元、投射神经元和背柱核神经元之间突触连接的组织逻辑；
3) LTMR子类型对触摸中心表示的贡献；
4)初级躯体感觉神经元在发育过程中获得其独特的形态和生理特性并融入中枢触觉回路的机制；
5)自闭症谱系障碍和神经性疼痛状态下触觉过度反应的病理生理机制。
在上任哈佛神经生物学系第七任系主任时，金帝回顾历史，佛大学医学院神经生物学系是世界上第一个神经生物学系（于1966年成立），甚至神经生物学（neurobiology）这个名字都是创系主任、现代神经科学的集大成者斯蒂芬·库夫勒(Stephen Kuffler)在给系起名的时候想出来的。当时的想法是，这门新学科将汇集在生理学、解剖学、显微镜学、细胞生物学等不同领域具有专业知识和兴趣的科学家，来研究构成我们的器官系统:神经系统和大脑。这是生物医学科学中非常有远见的一步。
今天，当开发新的、更复杂的技术来研究神经科学时，有了一种融合的方法，使这一领域比1966年更加引人注目。哈佛神经生物学系正在使用先进的生理学、影像学、分子生物学和显微镜方法来研究基因和神经元类型如何塑造神经系统功能、神经系统中神经细胞之间的连接以及潜在的发育机制。在未来10到20年里，将在神经科学领域有一系列惊人的发现。现在有机会解决一些古老的问题，比如大脑是如何运作的，它是如何发展的，以及疾病中哪里出了问题。
金帝曾经表示过：“当我还是一个博士后，用我的心在做实验，用我的手回答问题。我想我会继续这样做，享受科学。世界上没有比这更好的了”（ here is nothing better in the world.）。
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