叶明
MCB群英谱:跨界的创新者艾力克·贝齐格
2022-1-22 10:44
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MCB群英谱:跨界的创新者艾力克·贝齐格

 

三位物理学家为生物学研究做出了巨大的贡献,获得了2014年诺贝尔化学奖:开发了超高分辨率荧光显微镜技术,将显微技术带入“纳米”领域,让人类能够“实时”观察活细胞内的分子运动规律,为疾病研究和药物研发带来革命性变化,为微生物研究带来了几乎无限的可能。在物理学、化学、生物学三大领域的跨界精英中,美国霍华德·休斯医学研究所珍利亚农场研究园区的贝齐格是一颗耀眼的明星,现在已是MCB教授。

艾力克·贝齐格(Eric Betzig)(1960年1月13日--)出生在密歇根的一个中产家庭,父亲是一名工程师,后来成为一家机械制造公司的老板。中学时代,贝齐格学习非常勤奋,求知欲旺盛,他经常会提前一两个小时赶到学校。1979年,贝齐格考入加州理工学院。大学第二年参加了暑期大学生研究项目 (SURF),贝齐格和从事飞机不稳定性研究的航空学教授Garry Brown一起工作,让他大开眼界,开始探索实验科学。1983年,贝齐格顺利拿到了物理学学士学位。之后,他进入康奈尔大学继续深造,于1985年和1988年分别获得应用物理学和工程物理学硕士和博士学位。

显微镜技术有很多种,比如X光显微镜,电子显微镜,扫描显微技术等,它们为微观世界提供了不同尺度的窗口。传统方法是光学显微镜,通过可见光穿过透镜,使研究人员得以观察微生物。不过,任何小于半个光波长度或者0.2微米的物体,都无法被显微镜识别。物理学家Ernst Karl Abbe(阿贝恩斯特·卡尔·阿贝,1840-1905)早在1873年就曾指出,通过光学显微镜看到的最小物质,即分辨率,不可能小于光线波长的一半,亦即0.2微米左右,这就是著名的阿贝衍射极限。而通常微观世界里的生命物质,如蛋白质、核酸和病毒分子等,都小于这个尺度,因此,用光学显微镜观察微观生命活体,就像航拍拍摄到一座城市的概貌,却无法看清城里的芸芸众生是如何生活的。在博士期间,贝齐格专注于开发高分辨率的光学显微镜,希望在阿贝极限上有所突破。

1989年,贝齐格进入贝尔实验室的半导体物理研究部。当年,他的同事威廉·莫尔纳刚刚研发成功第一台可以超过0.2微米极限的光学显微镜。不过,这台显微镜只能在接近绝对零度的温度下才能工作。受到莫尔纳研究的启发,贝齐格在1993年将该技术推进了一大步,他成功成为第一个在室温下对单个荧光分子成像,并在小于0.2微米的范围内确定其位置的人。贝齐格的这项成果让他在学界一炮而红,他获得了威廉·贝克研究创始奖。

贝齐格一直在苦苦思索如何突破阿贝衍射极限,在一个寒冷冬日的散步中,他突然冒出一个念头:何不用几束不同颜色的光来照射不同的分子,并拍下不同颜色的照片;每张照片中,分子的距离大于阿贝极限,而不同颜色照片中的分子间距,则可以小于阿贝极限,然后把这些照片叠合在一起,不就可以得到总体小于阿贝极限的分辨率了吗?贝齐格把这一想法写成一篇理论论文,题为“Proposed Method for Molecular Optical Imaging”发表在1995年的《光学通讯杂志》 (Optics Letters) 。此时,他刚离开贝尔实验室,处于失业状态,然而这篇论文却奠定了他日后获得诺奖的理论基础。但是基于当时的技术条件,这个设想只能停留在理论阶段。

后来他在回忆中表示,自己离开是因为“不喜欢赶时髦”。在当了一段时间的全职父亲之后,在他父亲的要求下,贝齐格1996年进入家族拥有的安娜堡机械公司担任研发副总裁。他花费了数百万美元的资金,研发了一种灵活的自适应伺服液压技术,但最终只卖出去两台机器。这样的现实让贝齐格备受打击。

在意识到自己还是适合在学术界发展后,贝齐格在2001年重回显微镜研究领域。他的前贝尔实验室老板、诺贝尔奖得主Horst  Ludwig St&oumlrmer(霍斯特·路德维希·施特默,1949年4月6日-)邀请他在哥伦比亚大学做一次研讨会发言,这是他重返学术界的第一步。2003年,贝齐格在自己家中搭建了实验室,拿起他尘封已久的科研,开始琢磨一些新想法。之后,他在密歇根州的奥克默斯创立了新千年研究中心。受到迈克·戴维森荧光蛋白工作原理研究的启发,贝齐格开发了光激活定位显微技术(PALM)。这种技术利用一种控制荧光蛋白的方法,依靠脉冲光可以创造出比近场光学更高分辨率的图像。

贝齐格和贝尔实验室的老同事Harald Hess(哈罗德·海斯)一起,在两个月的时间内,成功研制出第一台光激活定位显微镜的原型机,引发了业界的广泛关注。因此,他们又带着样机,来到华盛顿郊区的美国国立卫生研究院,与那里的两位生物学研究员合作,拍摄到了世界上第一张溶菌体的高分辨率单分子影像。这个划时代的成果,很快于2006年发表在《科学》杂志上,立刻引起了学术界巨大的轰动。这一工作,为人类在分子层面上观察细胞的活动,打开了大门,使人类对生命现象的理解,产生了突飞猛进的提升。

在2006年,贝齐格正式进入具有“生物贝尔实验室”的美誉的位于弗吉尼亚州的霍华德·休斯医学研究所的珍利亚农场研究园区,组建生物成像技术实验室。在几位学界泰斗的保荐下,贝齐格以一份十年未发表任何学术论文的残缺简历,能够入选珍妮利亚农场研究园区,也是学界一奇。在这里,他可以不必担心研究经费,全身心地研究生物与物理学的交叉学科。作为研究组长,贝齐格致力于开发超高分辨率荧光显微镜技术。贝齐格后来表示,在珍利亚农场研究园区的时光非常有收获。“我感觉自己被宠坏了,因为这里有我需要的所有资源,而且我还非常自由。” 和传统的近场显微镜相比,超高分辨率荧光显微镜的技术优势是相当明显的。有了这种具有更高分辨率的显示技术,人类可以在研究胚胎细胞的分裂等方面取得巨大的突破。2011年7月,贝齐格在接受采访时表示,项目团队已经第一次全面掌握了这种技术,“可以让我们全面了解正在发生的复杂的三维动态。”在获得诺贝尔奖后仅仅几周,贝齐格又在《科学》上展示了新的创造——点阵光学显微镜 (lattice light-sheet microscope)——能够在显微尺度下以惊人的分辨率制作三位图像视频。2015年 ,在获得诺贝尔奖的次年,贝齐格当选为美国科学院院士。

就是是在珍利亚农场研究园区,贝齐格遇到了他的真爱--吉娜(Na Ji),两人在珍利亚农场研究园区工作期间相识,之后步入婚姻殿堂。吉娜的父亲张林是扬州中学1965届高中毕业生,同年考取北京大学技术物理系,后来任职于蚌埠市职工大学。吉娜是小女儿,随母姓吉,出生于安徽蚌埠,小学就读于蚌埠大庆路小学,初中、高中就读于蚌埠一中。1995年吉娜考入中国科技大学化学物理系, 1999年7月,吉娜在中国科学院化学研究所分子反应动力学实验室跟孔繁敖老师做毕业论文,一直做到2000年6月。大学毕业时,吉娜获得了中国科技大学本科生最高荣誉---郭沫若奖学金(2000届)。出国留学时,吉娜是以满分的成绩通过GRE考试,据说这个成绩也是全亚洲第一个满分。吉娜到伯克利加州大学化学系之后选了物理系的华裔科学家沈元壤先生(庄小威的博士导师)作导师攻读物理学博士学位,研究界面非线性光谱。在加州大学伯克利分校取得博士学位之后,她也许是打定了主意要步庄小威的后尘,先做非线性光谱,后做生物成像。2006年,作为一位优秀的生物物理学家,吉娜加入珍利亚农场研究院区,从事生物成像研究。

贝齐格获得诺贝尔奖后,饶毅在第一时间发表文章称结果“使很多人感到惊讶”,“贝齐格的工作不仅与华裔教授庄小威的工作在物理原理上完全一样,而且他们研究论文发表的时间也一样,令人不解为何厚此薄彼”。对于这一质疑,诺贝尔委员会给出的解释是:贝齐格早在1995年就对这一技术提出理论设想,并发表论文,并且,PALM 论文的投稿时间比 STORM 论文早了将近4个月。

在1994年德国人斯特凡·黑尔最先从原理和技术上实现了超分辨率,当时称为STED,但因为生物兼容性很差,很容易将生物样品烧坏,因此一直没能大范围应用。2006年8月9日,庄小威的随机光学重建显微法(STORM)发表在《自然·方法》上,一天后,贝齐格发表了类似原理的 PALM 在《科学》上。他们几乎在同一时间各自独立发表论文,发明了新的超分辨率技术。二者在原理上非常像,且生物兼容性非常好,这个技术一下子火起来。其实,贝齐格获奖是因为他在1995年提出的关于超分辨率显微镜的原创idea和2006年的实验验证,这经过了同行长时间的检验。

贝齐格目前正在研究最先进的4D动态成像、无衍射光片和自适应光学显微镜技术,以争取在生物成像领域取得更大突破。在MCB,他们夫妻分属不同的部门,贝齐格是细胞与发育生物学部,吉娜是神经生物学部。现在,他们夫妻二人,比翼齐飞,在显微研究和生物成像领域里大展鸿图。


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