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张烜团队/周德敏团队合作获得可选择性激活调节T细胞的长效IL-2,有望用于临床 精选
2021-9-28 10:40
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北京时间2021年9月27日晚23时,Nature Biomedical Engineering在线发表了由北京协和医院、北京大学、北京医院联合进行的关于研发长效、偏向性IL-2及其在自身免疫病治疗中的研究。研究获得了可选择性激活调节T细胞的长效IL-2,并有望用于临床。


该项工作由中国医学科学院北京协和医学院临床免疫中心/北京医院张烜教授团队联合北京大学药学院周德敏教授团队,在国家科技部重大专项、国家自然基金委杰出青年基金/重点项目和基础中心项目以及中国医学科学院创新工程项目支持下完成,并得到哈佛大学医学院George C. Tsokos教授的支持和配合。


北京协和医院医学科学研究中心张博博士,博士生孙家琦(北京大学),王妍(北京大学),袁叶双(北京医院),博士后纪德重(北京大学)为共同第一作者。


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自身免疫病是人体免疫系统对自身抗原产生异常免疫应答,最终导致组织和器官功能障碍的炎症性疾病。目前,广谱的免疫抑制剂、糖皮质激素等仍为临床上普遍的治疗方案,其副作用大,药效个体化差异大等成为目前治疗此类疾病的主要问题之一。


白细胞介素-2(Interleukin-2)是一种可作用于多种淋巴细胞的关键细胞因子。低剂量注射白细胞介素-2(IL-2)通过偏向性激活调节T细胞(Treg),可能起到有效的抑制病理性免疫应答从而达到治疗自身免疫病的效果;然而,由于IL-2的多效性,不适剂量的IL-2也会同时非靶向地激活效应细胞。另一方面,IL-2分子量小,半衰期短,因此需要频繁注射给药以维持自身免疫病治疗所需要的低剂量有效浓度。


成药数十年来,IL-2因其复杂的药物性质及可能导致的严重副作用,严重限制了这种有潜力的细胞因子在自身免疫病治疗中的广泛应用。如何有效解决IL-2上述问题,提高其在自身免疫病等炎症类疾病中的有效性和安全性,是此领域亟待解决的关键科学问题。

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图1:基于基因密码子拓展的IL-2定点修饰策略

 

基于此,研究人员利用基因密码子拓展技术,在IL-2上的特定位点引入了含有特殊基团的非天然氨基酸作为修饰“把手”,进而对IL-2进行了精确的聚乙二醇(PEG)修饰,使其具有持久且靶向性激活Treg,减轻炎症反应的效果。通过精细的优化筛选,研究人员得到了最优的PEG修饰IL-2产物,其体外偏向性激活Treg浓度较未修饰的IL-2提高上百倍,整体选择倾向性(EC50 Treg/CD8+T)和半衰期大幅度提高。


在动物水平及免疫病人血细胞的体外水平上,该修饰IL2可在广泛的剂量范围内有效激活Treg,较少、甚至不影响效应细胞,并对多种炎症性疾病模型,包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病等表现出理想的治疗效果,且不影响机体的抗病毒免疫反应。另一方面,基于非天然氨基酸的精准PEG修饰,此类候补产物具有良好的均一性和批次重复性,具备理想的临床转化前景。


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图2:长效Treg偏向性IL-2设计。特异性降低IL-2与IL-2Rβ受体亲和力,使其具有更佳的Treg偏向性及自身免疫病治疗效果

 

总体来说,研究获得了兼具长效、Treg偏向作用的IL-2修饰产物,突破了目前IL-2临床应用的瓶颈问题。另一方面,研究所涉及技术方法可做为平台技术,进一步应用于其它具有复杂作用的免疫调控因子,对其进行快速筛选及优化,进一步加强这些细胞因子的成药性,为疾病治疗提供更多的选择。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00797-8


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