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斯坦福大学戴金叶/Thomas C. Südhof发现孤儿受体GluD1的“一搭两用”

已有 1203 次阅读 2021-6-17 09:10 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年6月16日晚23时,美国斯坦福大学Thomas C. Südhof研究组在Nature发表论文——“GluD1 is a signal transduction device disguised as an ionotropic receptor”。


戴金叶为论文第一作者,戴金叶Thomas C. Südhof为共同通讯作者。


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谷氨酸离子型受体一共有四大家族,分别为N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体 (KAR) 、α-氨基-3 羟基-5 甲基-4 异恶唑受体(AMPAR)和离子型孤儿δ受体(GluD)。一般来说,这些谷氨酸受体与离子通道偶联,形成受体通道复合物并介导突触信号在神经网络中的快速传递。

 

有趣的事情是,其中GluD受体被称之为孤儿受体。之所以称为孤儿,是因为虽然这个受体的基因序列与离子型谷氨酸盐受体相似,但却不被谷氨酸盐配体门控并且离子通道也不会打开。基于这个原因,这个类型的受体长期以来并未得到相应的关注和研究。然而,最近的分子及结构研究发现这个GluD受体家族在突触形成和突触维持中起关键作用,并与神经疾病有关,包括精神分裂症、认知缺陷、自闭症和神经发育 【1,2】。

 

GluD受体家族一共有两个成员,GluD1和GluD2。GluD2主要在小脑高度表达,参与突触形成和突触的长时程抑制,并调控运动技能学习和协调功能【2】。GluD1在通脑表达,包括大脑皮层、海马、纹状体和杏仁核【3】。目前,GluD1受体的研究表明,它的氨基片段区会与cerebellin(Cbln)蛋白结合,而Cbln会与突触前的Neurexin(Nrxn)家族结合。因此就构成了一个有趣的复合物,存在于突触间隙中并连接前突触和后突触【1,4】。大规模测序表明这个复合物的功能障碍与自闭症发生发展有密切关系。在遗传因素里,突触连接蛋白Neurexin 家族蛋白的突变或缺失和自闭症的直接相关【5,6】。然而,对于该复合物的功能研究才刚刚浮出水面。

 

针对这个复合物,作者首先对Nrxn家族有了新的认识。简单地来说,Neurexin 家族包含有三个基因,分别为Nrxn1、Nrxn2和 Nrxn3。不仅如此,外显子区域的基因序列包含了6个选择性剪接位点(alternative splicing site, SS)【7】,这意味着通过这6个片段的不断组合变化可以制造出成千上万种不同的蛋白,也因此可能产生不同的功能。其中SS4的功能受到较多的关注,是因为当SS4表达时,NrxnSS4+则结合突触后的Cblns-GluDs突触连接分子蛋白复合物【4,8,9】。

 

2019年6月5日,斯坦福大学Thomas C. Südhof研究组的戴金叶(第一作者)在Neuron上发表文章——“Alternative Splicing of Presynaptic Neurexins Differentially Controls Postsynaptic NMDA and AMPA Receptor Responses”,发现相同的Nrxn家族却具有很不一样的功能:Nrxn1SS4+的表达上调NMDAR介导的突触传递,而Nrxn3SS4+的表达则下调AMPAR介导的突触传递。那么,这其中的分子信号传递的机制会是什么?最有可能的信号传递是否就是NrxnSS4+-Cblns-GluDs复合物?

 

时隔两年,在最新这篇论文中,作者利用多种实验技术,包括基因型小鼠、CRISPR/CAS9基因敲除技术、基因诱变以及电生理技术,发现这个蛋白复合物参加了两个不同方向的功能调控:Nrxn1SS4+-Cbln2-GluD1 信号通路调控NMDA受体;Nrxn3SS4+-Cbln2-GluD1信号通路调控AMPA受体。

 

令人疑惑的是,同一个受体怎么调控两个不同方向的功能。为了寻找到答案,作者提出了两个假设。第一,是不是受体跨膜区的构象变化进行功能的转变?第二,是不是细胞内C端的尾巴通过绑定不同的内源蛋白从而进行不同功能的调控。

 

为了回答第一个问题,作者将受体的配体结合区以及跨膜区替换成不具任何功能的CD4跨膜片段。有意思的是,GluD1受体的跨膜区虽然有着与AMPA/NMDA受体相似的结构,但对信号传递没有任何的影响。

 

为了回答第二个问题,作者对GluD受体的c端尾巴进行剪切和突变,发现尾巴的两个不同片段 (包含5-13个氨基酸)对其功能起到决定性的作用。其中一个片段(主要是Serine一个磷酸化位点)调控NMDA受体,而另一个片段 (主要是Histidine和Arginine两个位点)则调控AMPA受体。

 

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该发现不仅仅是对GluD孤儿受体有了新的认识,更是对突触间粘附分子信号传递以及谷氨酸离子型受体的传统信号传递概念进行了突破。同时,这个发现也无疑为后续的研究提供了新的思路,帮助我们对突触粘附分子对突触功能的决定性作用有了更全面的了解,对神经疾病的根本性理解也有着重要意义。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03661-6

 

参考文献

1. Elegheert, J., et al. Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. Science 353, 295-299 (2016).

2. Yuzaki, M. & Aricescu, A.R. A GluD Coming-Of-Age Story. Trends in Neurosciences 40, 138-150 (2017).

3. Nakamoto, C., et al. Expression mapping, quantification, and complex formation of GluD1 and GluD2 glutamate receptors in adult mouse brain. J Comp Neurol (2019).

4. Südhof, T.C. Synaptic Neurexin Complexes: A Molecular Code for the Logic of Neural Circuits. Cell 171, 745-769 (2017).

5. Lord, C., Cook, E.H., Leventhal, B.L., and Amaral, D.G. (2000). Autism spectrum disorders. Neuron 28, 355-363.

6. Wang, J., Gong, J.H., Li, L., Chen, Y.L., Liu, L.F., Gu, H.T., Luo, X., Hou, F., Zhang, J.J., and Song, R.R. (2018). Neurexin gene family variants as risk factors for autism spectrum disorder. Autism Res 11, 37-43.

7. Ullrich, B., Ushkaryov, Y.A., and Sudhof, T.C. (1995). Cartography of neurexins: more than 1000 isoforms generated by alternative splicing and expressed in distinct subsets of neurons. Neuron 14, 497-507.

8. Uemura, T., Lee, S.J., Yasumura, M., Takeuchi, T., Yoshida, T., Ra, M., Taguchi, R., Sakimura, K., and Mishina, M. (2010). Trans-synaptic interaction of GluRdelta2 and Neurexin through Cbln1 mediates synapse formation in the cerebellum. Cell 141, 1068-1079.

9. Gomez AM, Traunmüller L, Scheiffele P. Neurexins: molecular codes for shaping neuronal synapses. Nat Rev Neurosci. 2021 Mar;22(3):137-151. 




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