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鞠振宇/陈畅团队合作揭示蛋白质亚硝基化修饰调控造血干细胞再生的新机制 精选

已有 1613 次阅读 2021-3-31 17:26 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年3月30日,在Cell Reports杂志在线发表的一项研究中,暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇团队与中国科学院生物物理研究所的陈畅团队合作,揭示了NO及蛋白亚硝基化(SNO)对自我更新时期的造血干细胞蛋白稳态及存活的调控作用。


暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇教授、中国科学院生物物理研究所陈畅教授和暨南大学衰老与再生医学研究院陈陟阳教授、刘波副教授为该文共同通讯作者,博士生易微微、张玉英、副教授刘波为共同第一作者。


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造血干细胞(Hematopoietic stem cell, HSC)是一类具有高度自我更新、多向分化和重建整个血液系统的细胞。为了维持造血干细胞的长期造血重建能力,大部分的造血干细胞栖息在低氧的环境中,并处于静止状态。然而,在增殖及自我更新的压力下,氧化应激对HSC的调控机制仍不清楚。

 

研究人员发现,增殖压力下造血干细胞中NO及SNO的水平明显升高,同时伴随着大量蛋白聚集的累积。以上结果提示,NO及SNO对增殖压力下造血干细胞具有一定的调控作用。

 

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图文摘要


利用调控蛋白去亚硝基化酶缺失的小鼠(GSNOR KO)进一步研究发现,稳态情况下GSNOR缺失的小鼠造血系统表型正常。然而,在增殖压力下,GSNOR KO的HSC造血重建能力下降,自我更新能力减弱。研究人员通过质谱,流式细胞术等方法检测到GSNOR KO的HSC中NO及SNO水平明显升高。与此同时,GSNOR KO HSC中还发现了细胞聚集体的累积及大量的细胞凋亡。

 

他们用NO的抑制剂L-NAME处理,发现GSNOR KO小鼠的造血重建能力及自我更新能力均明显增强。同时,给予帮助蛋白折叠的分子伴侣TCA处理及在GSNOR KO小鼠中敲除诱导凋亡的Chop基因,均能明显改善GSNOR KO小鼠的造血重建能力。

 

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概念图:GSNOR调控增殖压力下造血干细胞中蛋白亚硝基化(SNO)与NO的平衡。倒影中当鸟在桩上的时候,木桩保持平衡,鸟飞走后,木桩出现失衡。鸟代表GSNOR,木桩的平衡是NO和SNO。


蛋白质巯基亚硝基修饰是细胞内信号转导途径的重要介体。该研究显示再生应激下HSC中蛋白质巯基亚硝基化和蛋白质聚集水平增加,敲除GSNOR细胞中,多种热休克蛋白HSP60、HSP70和HSP90巯基亚硝基化修饰水平显著增加。该研究还报道了HSP90在GSNOR敲除细胞中的M结构域(Cys521/590/591)新的巯基亚硝基化残基修饰并证明它们可以影响HSP90的蛋白质折叠功能,引起蛋白质聚集。通过突变HSP90的亚硝基化残基逆转巯基亚硝基化修饰可以显著改善GSNOR敲除引起的蛋白质聚集。鉴于GSNOR缺乏可能通过增加多种蛋白质的巯基亚硝基化修饰参与蛋白质聚集,接下来继续寻找GSNOR调节未折叠蛋白质反应的其它关键靶点也是非常有意义的。


这项研究的发现揭示了GSNOR介导的蛋白亚硝基化与Chop介导的未折叠蛋白反应在再生过程中调节HSC活性之间的机制联系。该发现进一步强调了在增殖应激下适当调节HSC的蛋白稳态的重要性,这对于体内维持HSC应激反应十分重要。在增殖压力下,改变蛋白亚硝基化修饰可能有助于实现HSC功能扩增,而不会影响其存活。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108922




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