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美国哥伦比亚大学Henry M. Colecraft研究组发现,靶向去泛素化可挽救不同运输缺陷的离子通道病。
这一研究成果于2020年11月9日在线发表在《自然—方法学》上。
研究人员开发了工程化的去泛素酶(enDUB),能够从目标蛋白中选择性去除泛素链,从而拯救长期QT综合征(LQT)和囊性纤维化(CF)背后不同突变离子通道的功能性表达。在LQT 1型(LQT1)心肌细胞模型中,enDUB治疗可恢复延迟的整流钾电流和正常动作电位持续时间。
与美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物Orkambi(lumacaftor/ivacaftor)和Trikafta(elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor)组合使用时,靶向CF的enDUB可协同挽救常见的(ΔF508)和耐药性(N1303K)的CF突变。
总而言之,通过enDUB进行的靶向去泛素化提供了一种强大的蛋白质稳定方法,该方法不仅可以纠正由离子通道运输受损引起的多种疾病,而且还提供了一种用于原位拆解泛素编码的新工具。
研究人员介绍,蛋白质稳定性受损或运输受损是多种离子通道病的基础,而且是开发针对其他疾病的通用疗法的统一原则。泛素化限制了离子通道的表面密度,但由于其在蛋白稳定中的普遍作用,因此针对基础研究或治疗目的靶向该途径具有挑战性。
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s41592-020-00992-6
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