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近期,法国科学家和美国科学家在国际著名期刊《J Hepatol》(肝病学杂志)(影响因子25.083)上联合发表文章,题为“ADAMTSL5 is an epigenetically activated gene underlying tumorigenesis and drug resistance in hepatocellular carcinoma” (ADAMTSL5基因受表观遗传学激活,是肝癌发生和耐药性产生的基础)。
该研究的目的是揭示分泌型糖蛋白ADAMTSL5对肝细胞癌(HCC)的影响。甲基化组分析显示,在小鼠和人类肝癌中,ADAMTSL5基因座基因本体CpG岛的高甲基化与ADAMTSL5的高表达相关。在体外和体内靶向ADAMTSL5基因可干扰肝细胞癌细胞的致瘤性,而ADAMTSL5过表达使癌前肝细胞产生致瘤性,癌前肝细胞因适度水平的MET受体表达使这一转变过程变得敏感。从机制上讲,ADAMTSL5的敲除导致与肝细胞癌相关的几种致癌因子输入减少,包括受体酪氨酸激酶、MET、EGFR、PDGFRβ、IGF1Rβ或FGFR4的表达和/或磷酸化水平降低。这种表型与肝癌细胞对临床相关药物(索拉非尼、伦伐替尼和雷戈拉非尼)的敏感性显著增加有关。此外,ADAMTSL5缺失显著增加了AXL的表达,并伴随着对贝莫替尼的敏感性提高。
ADAMTSL5基因是一种由肝癌细胞分泌的蛋白质,不但是肿瘤形成所必需的,而且与肿瘤耐药性有关。研究结果表明,ADAMTSL5在维持关键致癌信号通路的功能中发挥作用,提示它可能是肝细胞癌致瘤性和耐药性的主要调节因子。敲除Adamtsl5基因的肝癌细胞,对当前治疗中使用的药物变得敏感。
癌细胞的微环境对肿瘤的形成、进展和治疗反应有着深远的影响。ADAMTSL5基因在肝癌中的作用属于首次报道。研究表明,ADAMTSL5是肝癌的潜在标志物,也是一个可能的药物靶点。
结论•
肝癌患者的ADAMTSL5基因过度表达,与基因本体CpG 岛发生超甲基化有关。ADAMTSL5基因在人的大部分肝癌中强烈表达。ADAMTSL5基因赋予未转化的肝细胞具有致瘤性。靶向ADAMTSL5基因可减少RTK输入,并干扰致瘤性。靶向ADAMTSL5基因可增加肝癌细胞对目前临床上使用的药物的敏感性。
参考文献
Maria Arechederra et al. (2021) ADAMTSL5 is an epigenetically activated gene underlying tumorigenesis and drug resistance in hepatocellular carcinoma. J Hepatol.74(4):893-906. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.008.
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