基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)

本指导原则旨在指导注册申请人对基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则是针对基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新技术审查的一般要求。申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

    随着肿瘤个体化研究让部分患者明显受益，多种相关肿瘤治疗药品和生物标志物被相继开发。我中心拟制定本指导原则，以期更快适应肿瘤治疗药品与伴随诊断试剂行业发展变化。

基于传统的伴随诊断模式，我国已批准多项伴随诊断试剂分别适用于不同的肿瘤治疗药品。精准医疗依赖于对肿瘤分子病理机制的理解和伴随诊断试剂检测分子靶标的能力。随着肿瘤的治疗手段及检测技术不断发展，同类型的肿瘤治疗药品不断增加,针对同一靶标的检测试剂也在不断出现。随着精准医疗需求的不断增加，伴随诊断试剂声称其伴随特定的具体治疗药品的方式可能限制其潜在的更广泛应用。对于肿瘤治疗，我国部分伴随诊断试剂可能存在适用同一类治疗药品的情形，如EGFR相关检测试剂等。

    立足肿瘤患者需求，本指导原则适用于有明确科学结论表明适用于同类治疗药品的肿瘤检测试剂，简化相关产品说明书预期用途要求。同时明确可能不适用简化的相关情形，合理评估产品安全性及有效性。

本指导原则所述同类治疗药品是指至少两种适用于相同适用人群和相同生物标记物（例如相同的基因突变，扩增和融合等)的已获国家药品监督管理局已批准上市的肿瘤治疗药品。并且针对这些突变基因改变与肿瘤治疗药品的伴随性能，已至少有一种或两种在我国已上市的伴随诊断试剂用相同的样本类型对不同种治疗药品进行了临床验证。

    肿瘤治疗及检测技术发展本质是基于科学探索的结论。鼓励相关检测试剂申请人与药品申请人共同合作，从生物标志物筛选受益人群等角度进行伴随诊断试剂的开发，在深入理解药理机制和肿瘤治疗药品与靶标相互作用机理的基础上，科学充分地验证伴随诊断试剂与同类肿瘤治疗药品联合使用的分析性能和临床有效性，并充分考虑各方面的影响因素。

二、基本原则

（一）一般适用性原则

    基于该类产品既往预期用途特点，与肿瘤治疗药品联合使用的伴随诊断试剂必须明确所伴随的具体肿瘤治疗药品。但如果有证据能够证明伴随诊断产品适合与一类肿瘤治疗药品联合使用，那么预期用途可以列出该类治疗产品类型及配套药品名称。

    扩展适用药品范围将使临床医生能够根据患者的生物标志物情况更加灵活地选择最适合的肿瘤治疗药品，肿瘤患者将会得到更好的治疗机会。但这种预期用途扩展并不仅仅是简单地将生物标志物与肿瘤治疗药品对应。对同一生物标志物的不同检测方法会采用不同的阳性判断值或者独特的设计原理，这些都会影响被检出的适用人群，从而影响对治疗敏感的阳性人群的检出率。申请人需要评估所有潜在的差异来确保扩展说明书预期用途的临床适用性。

（二）明确的同类治疗药品是否存在

    对这类试剂的研发和使用需要考虑的关键问题为是否存在伴随诊断试剂所适用的同类治疗药品。

    随着肿瘤诊治技术研究的深入，对于肿瘤治疗药品的作用机理和肿瘤治疗药品与生物标志物之间的相互作用的认识也随之发展，这可能会影响同类肿瘤治疗药品类型的定义。例如，在西妥昔单抗和帕尼单抗等药品中的RAS的“野生型”定义已随时间发生了显着变化。

    同类治疗药品通常是基于既往已上市肿瘤治疗药品作用机理、受益人群、对应的突变基因类型以及检测试剂性能等回顾性综合判定。随着肿瘤分子/细胞机理研究深入，新上市的具有相同适应症的肿瘤治疗药品是否与既往肿瘤治疗药品可以被归为同类治疗药品，此点存在不确定性。基于此，试剂产品说明书中在判定同类治疗药品时，需同时写明本试剂所有已适用的同类肿瘤具体药品名称（见三、注册申报资料要求（六）产品说明书）。申请人/注册人如申请将新上市肿瘤治疗药品归为同类治疗药品中，需提供支持该申请适用的科学依据。   

   （三）伴随诊断靶点与治疗药品作用机理是否清晰

    需考虑与伴随诊断试剂一起使用的同类治疗药品的作用机理，以及肿瘤治疗产品可能针对的蛋白结合受体与由伴随诊断试剂检测到的生物标志物之间的相互作用。肿瘤治疗药品的作用机理可能受靶向突变基因信号通路变化以及药品本身各种分子结构取代而改变在内的多种因素的影响。此外，了解人群中生物标志物的分布频率或生物标志物的表达或水平与治疗反应之间的关系也很重要，并且会影响通过扩展预期用途途径增加肿瘤治疗药品的科学合理性。对肿瘤治疗产品作用机理的详细了解对于支持将说明书预期用途扩展至可伴随同类治疗药品具有重要参考价值，说明该伴随诊断试剂可安全有效地用于所声称的同类治疗药品伴随诊断。

   （四）伴随诊断试剂性能及临床有效性证据是否存在

    伴随诊断试剂的分析有效性是否已在对应适应症的各种生物标志物中得到验证。确保伴随诊断试剂能够特异检出靶基因突变从而筛选出能够从同类肿瘤治疗药品治疗中获益的人群，以及使用经过验证的检测方法对确保假阴性和假阳性不会影响临床决策或者治疗方案的选择非常重要。此外，由于不同检测方法的原理不同，有些突变不是所有方法都可以检出。例如，基于二代测序原理和免疫组化原理检测部分相同基因变异之间可能存在不一致，从而造成筛选出的阳性患者数量不同。

    伴随诊断试剂是否已在相关疾病中证明了伴随检测的临床有效性。伴随诊断试剂如按照同类肿瘤治疗药品进行伴随药品的声称，申请人需提交支持性资料证明拟申请为同类治疗药品对具有相同生物标志物的适用人群具有充分而一致的临床有效性。在评估临床有效性的过程中，评估扩展说明书适用性的重点考虑因素是伴随诊断试剂的阳性判断标准。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.请提供申报检测试剂适用的同一类肿瘤治疗药品的依据，包括但不限于声称适用的不同肿瘤药品上市证明、产品说明书、不同肿瘤药品适用的检测试剂、预期人群、被测基因类型、适用的样本类型、伴随诊断临床研究资料等。

2.提供同一类抗肿瘤药与申报试剂所检测靶标之间的相互作用机制研究资料，提供人群中生物标志物的分布频率或生物标志物的表达或水平与治疗反应之间关系研究资料。支持或扩展的肿瘤治疗药品和生物标记物之间的相互作用，可提交临床研究、临床数据的回顾性分析或其他研究资料。

3.申请产品已完成既往伴随诊断相关研究和/或正在进行的相关伴随诊断研究（如有）。有关产品主要研究结果的总结和评价。

4.申请产品与已批准的伴随诊断试剂异同性分析，包括但不限于预期用途人群、适用样本类型、被测突变基因、反应原理、反应体系、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况、同类产品在国内外批准上市的情况等。

（二）产品风险分析

与产品变化相关的产品风险分析资料。

（三）分析性能评估资料

    本部分研究内容包括灵敏度、特异性、准确性、精密度以及其他相关性能的研究。通常已获批的与具体肿瘤治疗药品伴随的伴随诊断试剂可以提交其在中国申请对预期用途范围内各肿瘤治疗药品伴随上市时提交的分析性能研究资料，如提交境外完成的分析性能研究资料，应确保符合中国分析性能评估要求。对于新申请的伴随诊断试剂没有已获批的肿瘤治疗药品伴随的分析性能研究资料，伴随诊断试剂申请人应当证明伴随诊断试剂针对所有预期靶点的分析有效性。例如：包括但不限于申报产品与原研肿瘤治疗药品伴随的检测试剂的一致性对比研究，与该检测试剂的异同性分析（具体异同性分析要求参见综述资料）。

检测试剂性能的研究方案应结合产品的反应原理、临床用途、使用条件等综合因素进行设计。性能研究应涵盖产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、内控标准、实验数据、统计分析等详细资料。

（四）阳性判断标准确定资料

明确申报产品阳性判断标准在不同治疗药品中是否存在不同，如存在不同，应提供在不同药品中存在不同阳性判断标准依然能够支持适用一类肿瘤治疗药品的依据。检测基因变异的检测试剂可能会有不同的阳性判断标准。这些分析方法可能会有自己的评分算法或/和细胞检测方法，这可能会影响到临床有效性的评估。对于那些检测相同生物标志物和具有相同分析性能的伴随诊断试剂，不同的阳性判断标准会筛选出不同的阳性患者。例如：不同PD-L1检测试剂单克隆抗体选择存在差异，且同一PD-L1检测试剂对不同治疗药品可能存在不同的判定标准。这种情形可能不能被认定为申报产品适用同类肿瘤治疗药品。

在设定申报试剂检测结果阳性判断值确定依据时，应包括阳性判断标准研究方案、设定评价标准、研究过程、研究原始数据及统计分析、结果与结论等。方案应考虑不同影响检测结果的因素，如人群流行病学信息、疾病类型等。应列举阳性判断值计算过程中采用的所有统计学方法。明确临界值在不同的样本类型是否有差异。应在独立样本人群中对研究拟确定的阳性判断值进行充分验证。

（五）临床评价资料

    通常已获批的与具体肿瘤治疗药品伴随的伴随诊断试剂可以提交其在中国申请对预期用途范围内各肿瘤治疗药品伴随上市时提交的临床研究资料证明其临床有效性，所提交的临床试验资料应与申报产品说明书中的药品相关信息一致。如提交境外完成的临床研究资料，应确保符合接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则要求。   

    对于新申请的伴随诊断试剂没有已获批的与预申请肿瘤治疗药品类别中任何一个肿瘤治疗药品联合使用的伴随检测产品，应当根据申报产品所检测靶点的具体情形，可选择适当的临床评价方式来证明其临床有效性，包括并不限于：与已获批的具有相同预期用途的原研肿瘤治疗药品的伴随诊断试剂进行一致性研究、临床桥接试验、伴随诊断试剂与肿瘤治疗药品同步临床试验等方式。

   （六）产品说明书

    如申报产品存在适用的同一类肿瘤治疗药品且满足本指导原则要求。该产品预期用途项中，可以声称适用的同一类肿瘤治疗药品，并列明目前申报试剂所适用的所有的已上市肿瘤治疗药品名称（可以列表）。

    以EGFR检测为例,目前国家药品监督管理局已批准多种酪氨酸激酶抑制剂，如：阿法替尼（Afatinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、奥希替尼（Osimertinib）、达克替尼（Dacomitinib）和埃克替尼（Lcotinib）等均适用于患有EGFR 19del或L858R突变的NSCLC患者的治疗，因此它们都属于同类治疗药品。产品说明书预期用途可描述为:本试剂盒用于定性检测（NSCLC）患者经中性福尔马林固定的石蜡包埋（FFPE）的组织样本中EGFR基因变异。其中19del、L858R突变可以用于经国家药品监督管理局批准的具有相应适应症的酪氨酸激酶抑制剂治疗（具体药品名称建议列表列出）。

    需要特别注意，EGFR突变基因中也存在部分靶向耐药基因突变，例如：基于现有临床文献研究，EGFR基因 T790M和C797S耐药性突变与19del和L858R敏感性突变存在不同分子作用机理，暂不能等同适用于 19del和L858R突变适用的同类酪氨酸激酶抑制剂。

    （七）伴随诊断试剂扩展预期用途的途径

    依据体外检测试剂注册申报资料要求及说明，注册产品说明书变更属于许可事项变更。建议注册人按照许可事项变更申报资料要求及说明第五项（六）和（十一）要求进行注册变更。

    对于适合将预期用途扩展到用于某一类肿瘤治疗药品的伴随诊断试剂。申请人/注册人可通过医疗器械审评沟通交流管理办法（试行）讨论相关伴随检测产品如何追加某一类肿瘤治疗药品的预期用途。

    本指导原则制定适用于在法规变更要求框架下讨论伴随诊断试剂是否适用一类肿瘤治疗药品的许可事项变更。如申报试剂存在其他事项变更，建议注册人按照体外检测试剂注册申报资料要求申请合并事项变更。

    如产品为新产品申请注册，注册资料中涉及扩增预期用途，申请人可在产品注册申报过程中同时提交扩展预期用途相关注册申报资料。

    产品说明书变更或编制应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求。

四、参考文献

    1.国家药品监督管理局.《体外诊断试剂注册管理办法》（局令第5号）.

    2.国家药品监督管理局.《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（2014年第17号公告）

    3.国家药品监督管理局.原国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监管总局公告2014年第44号）

    4.FDA. Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group of Oncology Therapeutic Products, Document issued on April 14, 2020.

    5.FDA. In Vitro Companion Diagnostic Devices, Document issued on August 6, 2014.

五、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心