阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD) 是一种不可逆的神经退行性疾病，许多AD标志性病理特征，诸如β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白功能异常等逐渐被报道[1-3]，但这些里程碑式的发现却仍然未能帮助我们找到AD的治疗方法。

近几年，越来越多的研究表明，小胶质细胞是促进AD发生发展的始作俑者。小胶质细胞是大脑中非常重要的免疫细胞，对大脑发育和正常生理功能的维持具有至关重要的作用，与许多神经性疾病的发生发展密切相关。但是关于小胶质细胞如何驱动AD发生发展的机制目前尚不清楚[4]。

3月17日，军事医学研究院袁增强研究员课题组与北京大学孙露洋教授课题组合作在 Cell Metabolism (IF=27.29) 上发表了题为 Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease  的最新成果，研究围绕AD的发病机制，从代谢角度进行了系统研究，发现小胶质细胞 “糖酵解-组蛋白乳酸化-PKM2” 正反馈环路在AD发生发展中的调控作用，及其作为干预靶点的应用潜力。景杰抗体PTMab^®为该研究提供了多种乳酸化抗体（具体产品信息请见后文）。

研究者首先检测了AD临床脑标本和小鼠模型的脑组织乳酸化水平，发现AD标本中乳酸化显著升高，其中以组蛋白H4第12位赖氨酸残基上的乳酸化 (H4K12la) 最为显著。通过多色免疫荧光染色，研究人员发现H4K12la主要在Aβ斑块周围的小胶质细胞中显著升高，随后使用多种乳酸化抗体进行了WB分析表明，H4K12la是5XFAD小鼠斑块邻近小胶质细胞中最常见的组蛋白乳酸化形式。

图1 组蛋白乳酸化修饰在5XFAD小鼠和AD患者中增加

接下来的研究进一步发现H4K12la在AD小胶质细胞糖酵解相关基因的启动子区显著富集，H4K12la修饰可激活AD小胶质细胞中多个糖酵解基因的转录，进而促进小胶质细胞的糖酵解活性，由此形成“糖酵解-H4K12la-PKM2”的正反馈调控环路。

图2 糖酵解-H4K12la-PKM2在小胶质细胞中形成一个正反馈环路

随后研究人员构建了一个稳定敲除PKM2的细胞系，发现Pkm2 的下调导致细胞内乳酸水平，乳酸化水平和H4K12la水平的显著下降，与注射PKM2抑制剂紫草素 (Shikonin) 所得到的结果一致。PKM2的缺失可阻断 “糖酵解-组蛋白乳酸化-PKM2”循环，恢复小胶质细胞的功能稳态，减轻神经炎症反应，减少Aβ斑块沉积，进而改善AD小鼠的学习认知能力。

图3 Pkm2基因缺失可改善5XFAD小鼠的小胶质细胞功能障碍和神经炎症

综上所述，该研究揭示了小胶质细胞代谢和表观遗传修饰相互调控在细胞功能稳态维持及AD病理进程中作用与机制。小胶质细胞在AD早期糖酵解过度激活，导致乳酸在细胞内累积，进而导致组蛋白乳酸化修饰异常升高，而升高的组蛋白乳酸化修饰可以促进糖酵解相关基因的转录激活，形成“代谢-表观-代谢”循环，进一步恶化小胶质细胞的糖代谢紊乱，导致小胶质细胞稳态的失衡及神经炎症的发生，进而促进AD的发生发展。该研究为AD的早期干预提供了新视角和新靶点。

图4 研究机制模型

参考文献

1. Tara E. Tracy, et al. 2022.Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration.Cell.

2. Zhihong Zhang, et al. 2010. Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nature Chemical Biology.

3. Yun Yang, et al. 2020. Succinylation Links Metabolic Reductions to Amyloid and Tau Pathology. Nature Communications.

4. Leng, F., et al. 2021. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here?. Nat Rev Neurol .

5. Rui-YuanPan, et al. 2022. Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism.

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDM5NjQxOA==&mid=2650496325&idx=1&sn=2476d019d89b8a7965729875afb214f9&chksm=be879d2889f0143e6a0155b857ef934ba2481834ce9a5c4057fdcc4afd3bf76b7ff855ee071b&token=14861013&lang=zh_CN#rd