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Aging Cell两篇连发 | 华中科技大学王建枝团队运用蛋白质组学技术发现具有AD早期诊断价值的血小板生物标志物

已有 192 次阅读 2021-7-29 15:28 |系统分类:科研笔记

​景杰学术 | 报道


阿尔茨海默症 (Alzheimer 's disease,AD) 是一种原发性的中枢神经系统退行性疾病。AD的主要临床症状是缓慢的认知功能减退,包括记忆、逻辑推理能力和语言功能的进行性丟失,最后发展为重度痴呆。目前,对AD尚缺乏早期诊断措施,当患者就诊时常常已经出现不可逆性脑损伤,导致治疗效果不佳。因此,发现早期高危因素对早期诊断和干预有重要意义。血小板与神经元在生物学上有诸多相似之处,因此,血小板是寻找中枢神经系统疾病外周生物标志物的理想基质。

近日,华中科技大学王建枝团队在衰老领域权威期刊Aging Cell(IF=9.302)先后发表了题为“Platelet biomarkers for a descending cognitive function: a proteomic approach”和“Platelet biomarkers identifying mild cognitive impairment in type 2 diabetes patients”的研究论文[1] [5]。研究运用TMT定量蛋白质组学技术,揭示了迄今为止最深入的血小板蛋白质组变化,系统的阐释了在老年认知衰退过程中,血小板作为最稳定的外周基质所体现的生物学意义。并结合机器学习,在血小板中发现了一组极具有AD早期诊断价值的蛋白生物标志物。

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01 血小板蛋白质组学的生物学意义


研究人员依据MMSE认知评分将入组样本分为三组,轻度认知障碍 (MCI, MMSE=18-23) ,重度认知障碍 (AD, MMSE=2-17) 和年龄/性别匹配的正常认知对照人群 (CTRL, MMSE=29-30)(样本策略),然后进行深度的血小板蛋白质组解析(质谱策略)。研究共鉴定到4165种蛋白,其中2994种蛋白有定量数据。与对照组相比,在MCI和AD患者中共检测到360种差异蛋白。生信分析揭示,差异蛋白参与包括经典AD途径、AMPK通路、端粒酶RNA定位、血小板活化和补体活化等多种生物途径 (图1)

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02 机器学习建立预测模型

为了获得预测认知能力下降的最佳组合生物标志物,研究人员使用留一法(LOO)的方法分析了9种核心候选蛋白。通过LOO分析,使用9种生物标记物的不同组合观察到各种特异性和准确性,PHB,UQCRH,GP1BA和FINC的组合显示出最高的特异性,具有最大的受体工作特性(ROC)(AUCROC = 0.965),并且具有最高的准确度(89.3%)(图2c-e)。使用该组合生物标志物,产生的召回率为0.895,精度为0.944,F1得分为0.919,最大的召回率曲线(AUCPR = 0.985)(图2d和f)。使用这种严格的算法,PHB被认为是预测认知能力下降的最有价值的单个血小板生物标志物,AUCROC为0.842,准确性为78.6%,召回率为0.895,准确性为0.810,F1得分为0.850,AUCPR为0.929(图2c-f)。总之,机器学习确定了PHB,UQCRH,GP1BA和FINC的组合是作为评估MCI和AD患者认知能力下降的最佳血小板生物标志物。

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03 二型糖尿病认知损伤区分模型的建立

流行病学研究发现,2型糖尿病与记忆功能受损二者之间存在着紧密联系。因此在题为“Platelet biomarkers identifying mild cognitive impairment in type 2 diabetes patients”的论文中,研究人员使用蛋白质组学和机器学习的方法,针对二型糖尿病人群获得预测认知能力下降的最佳组合生物标志物。血小板OPTN(一种自噬受体)联合rGSK-3β(T/S9)(糖原合酶激酶-3β,一种AD致病机制中非常重要的激酶)可提高T2DM-MCI诊断效率,AUC为0.927,特异性为86.7%,敏感性为85.3%,准确性为0.859,有望预测二型糖尿病患者认知功能下降 (图3)

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总的来说,这两篇研究将蛋白质组学技术很好的运用到标志物的筛选中。通过整合临床典型的认知衰退人群和血小板的蛋白质组学分析,并基于潜在生物标记物通过机器学习建立认知损伤的预测模型,确立了一组具有诊断价值的生物标志物,为大范围人群中筛查MCI提供了科学依据。

值得注意的是,王建枝团队还将蛋白质组学与药物治疗靶点筛选,神经环路研究,干细胞研究有机的整合起来,做出了一系列原创性与应用性突破。研究成果发表在诸如Clinical and Translational Medicine (IF=11.491) [2],Nature Communications  (IF=14.912) [3] Cell Stem Cell  (IF=24.63) [4] 等权威期刊 (组学技术由景杰生物提供),体现了蛋白质组学在神经领域的重要运用价值。


参考文献:
[1] H. Yu, et al., 2021, Platelet biomarkers for a descending cognitive function: A proteomic approach. Aging Cell.
[2] D. Wu, et al., 2021, Medial septum tau accumulation induces spatial memory deficit via disrupting medial septum-hippocampus cholinergic pathway. Clin Transl Med .
[3] G. Pi, et al., 2020, Posterior basolateral amygdala to ventral hippocampal CA1 drives approach behaviour to exert an anxiolytic effect. Nat Commun.
[4] J. Zheng, et al., 2020, Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission. Cell Stem Cell.
[5] H. Yu, et al., 2021, Platelet biomarkers identifying mild cognitive impairment in type 2 diabetes patients. Aging Cell.




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