衰老以及众多人类衰老相关的疾病同蛋白质的衰退紧密关联。细胞中表达的众多蛋白质构成蛋白质组，它对于生物进程极为重要。此外，构成蛋白质组中的蛋白并不是静态不变的，蛋白质组中的蛋白是一个动态的过程，包含蛋白质的合成和降解，并通过用新的功能性蛋白补充旧的功能失调的蛋白，以此来确保蛋白质组的优越性能。

中国科学院上海有机化学研究所张耀阳团队长期致力于利用生物质谱技术来研究蛋白质在生物体系中的多种特性，其研究方向主要包括：质谱蛋白质组学新技术和新方法的研究、神经退行性疾病和衰老过程的相关蛋白质组学研究以及质谱蛋白质组学技术在生物学问题中的广泛应用。

2019年5月21日，张耀阳课题组与中国科学院上海有机化学研究所刘南课题组在国际知名期刊Nature Communications上合作发表了与衰老相关的泛素化蛋白质组学研究成果。作者绘制出果蝇成体的体细胞组织和生殖组织中长半衰期蛋白质的全景图，并证实了H2A泛素化水平的降低，会显著延长果蝇的寿命和健康生存期。该项研究不但发现H2A泛素化是一种进化上保守的衰老标志物，同时还将表观遗传调控与衰老联系起来，为进一步揭示衰老相关疾病或生理性衰退的分子机制，提供可靠的理论依据(→查看详细解读)。

2019年8月21日，张耀阳团队与刘南组合作，再次于蛋白质组学Top期刊Mol Cell Proteomics发表衰老相关的蛋白质组学最新研究成果。研究人员首次使用蛋白质组学的方法对不同年龄段果蝇的头、肌肉以及睾丸组织进行了蛋白质组学定量分析，组学数据表明蛋白质稳态失调可能是与年龄有关的一个共同特征。随后确定了随着年龄的增长，蛋白质合成下降，特别是与线粒体、神经传递和蛋白质稳态相关的通路。揭示了蛋白质稳态和线粒体衰退可作为果蝇衰老和年龄相关疾病的早期信号。

 

研究速读

1、 果蝇蛋白丰度随年龄变化特点

为了研究蛋白质丰度随年龄的变化特点，研究人员选用了包含果蝇头部、肌肉、睾丸不同时间点的组织样品（样本策略）进行了TMT标记蛋白质组学检测（质谱策略）。实验揭示不同的时间点蛋白差异性表达，有超过224个蛋白在一个以上的组织中展示出蛋白丰度变化，并且这些发生变化的蛋白同蛋白稳态具有功能上的关联。进一步的蛋白通路分析表明这些组织表现出的年龄调控蛋白主要涉及氨基酸代谢和蛋白稳态调控方面。

果蝇蛋白丰度随年龄变化特点

2、 果蝇衰老进程中蛋白合成减少

鉴于在果蝇三种组织中影响蛋白质稳态最显著的通路是由蛋白合成和降解决定的，于是研究人员通过p-SILAC策略进一步揭示蛋白合成随年龄变化调控机制。结果揭示蛋白合成在成年早期5d到15d的时候大量减少，其中通路聚类分析表明许多线粒体蛋白在蛋白合成中明显减少。新合成的蛋白组分和蛋白丰度之间呈现出负相关性。

 果蝇衰老进程中蛋白合成减少

3、蛋白稳态和线粒体功能蛋白合成缺陷

由于衰老是年龄相关疾病中风险最高的因素，研究人员想探究蛋白合成在晚发性疾病中是如何调控的，于是选用了Pink1B9突变体果蝇（研究人年龄相关PD果蝇模型）进一步做了蛋白质组学探究。Pink1B9突变体果蝇和WT型蛋白动态差异在第5天时最显著，Pink1B9突变体果蝇显示出更低的蛋白合成速率，合成减少的蛋白质主要涉及蛋白稳态和线粒体调控相关功能。

蛋白稳态和线粒体功能蛋白合成缺陷

参考文献：

Lu Yang, et al., 2019, Multidimensional proteomics identifies declines in protein homeostasis and mitochondria as early signals for normal aging and age-associated disease in Drosophila. Mol Cell Proteomics.

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