景杰学术/解读

2019年3月13日，Nature 杂志在线发表题为“Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3”的研究论文，首次报道了神经递质5-羟色胺能够进入细胞核使组蛋白发生化学修饰（serotonylation），进而调控基因表达。来自美国西奈山医学院的Lorna A. Farrelly与Ian Maze分别为本文第一作者与通讯作者；拉斯克奖获得者、美国科学院院士、洛克菲勒大学终身教授Robert G. Roeder教授团队以及清华大学李海涛教授团队参与研究。

组蛋白修饰是表观遗传学研究的重要领域。而除了传统的乙酰化和甲基化以外，组蛋白还能够发生多种新型修饰，这些新型修饰极大地拓展了人们对于组蛋白密码（histone code）的认识，并已成为表观遗传学中一个新兴的热门研究领域。令人振奋的是，中国科学家在这一领域中起到了一系列的开创性作用。来自芝加哥大学的赵英明教授通过LC-MS/MS的方法发现了组蛋白丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、戊二酰化、2-羟基异丁基酰化、3-羟基丁酰化、苯甲酰化等一系列新型酰化修饰类型，为该领域的突破奠定了基础，这些新型酰化修饰被报道在肿瘤、炎症、生殖、代谢紊乱等众多生理病理调控中发挥关键作用；而作为本文参与者之一的清华大学李海涛教授，则利用结构生物学的手段阐明了新型酰化修饰的调控元件和分子机制，有力推动了该领域的进一步发展。

5-羟色胺（5-HT，又称血清素serotonin）作为一种兴奋型神经递质为人们所熟知，其通过激活大脑中特定的膜受体来调节脑细胞的活动。研究者通过体外酶促实验以及LC-MS/MS质谱实验证明， 5-羟色胺作为一种细胞核外生物小分子能够在发挥神经递质功能的同时进入细胞核，通过TGM2（Transglutaminase 2，组织转谷氨酰胺酶2）的作用，与组蛋白H3第5位谷氨酰胺（Gln）结合，形成组蛋白5-羟色胺化（H3Q5ser）。

 图1：TGM2调控组蛋白5-羟色胺化

作为一种组蛋白新型修饰，研究者进一步联想到组蛋白5-羟色胺化与已知修饰之间的关系，发现H3Q5ser与其临近的H3K4三甲基化（H3K4me3）存在crosstalk，同时发生的H3K4me3Q5ser能够增强转录因子TFIID等在染色质上的结合，进而激活神经元中下游基因的表达。

图2：H3K4me3Q5ser促进转录因子TFIID在染色质上的结合

此外，研究者还发现H3K4me3Q5ser双修饰组合在神经组织、心脏组织、外周血单核细胞、睾丸组织等广泛分布；其尤其在神经组织分化过程中具有较高的组蛋白H3K4me3Q5ser修饰水平。通过ChIP-seq与RNA-seq实验，研究者证明了H3K4me3Q5ser双修饰富集于诸如NANOG等神经元分化与发育相关基因启动子区域，促进大脑中枢神经系统中神经元的分化与发育。

图3：H3K4me3Q5ser在多种组织中广泛分布，且在神经组织中富集于神经元分化与发育相关基因启动子区域，激活基因表达，促进神经元分化与发育。

这项工作引申出了许多激动人心的观点，人们对神经递质诸如5-羟色胺、多巴胺等单胺类物质的生物活性方式有了新的理解。这种细胞外因子影响基因表达调控机制与2018年中报道的组蛋白苯甲酰化类似（编者注：即苯甲酸根通过运输进入细胞核造成组蛋白苯甲酰化调控基因表达）（Huang H, et al, 2018），5-HT一方面通过细胞表面受体激活细胞内信号转导通路影响细胞内生化动态改变；另外一方面，通过细胞表面转运分子，5-HT转运进入细胞并最终进入细胞核，通过TGM2转移至组蛋白上，形成组蛋白5-羟色胺化，与其他组蛋白修饰一道直接改变染色质结构，调控基因表达。

图4：5-羟色胺对神经细胞的调控模式

这项研究再次表明了组蛋白修饰的多样性，以及其在多种生理病理过程中的重要意义。

参考文献：

Farrelly LA, Thompson RE, Zhao S, et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature. 2019

Huang H, Zhang D, Wang Y, et al. Lysine benzoylation is a histone mark regulated by SIRT2. Nat Commun. 2018