Gasdermin（GSDM）家族蛋白是细胞焦亡的直接执行者，在过敏性疾病、神经系统相关疾病、代谢性疾病、感染以及肿瘤等多种疾病的发生发展中均发挥重要作用。在静息状态下，GSDM蛋白处于“自抑制状态”，其C端结构域与N 端结构域相互作用，从而抑制N端结构域的膜成孔活性。在被激活后，GSDM的N端结构域被释放出来，进而转膜并寡聚成孔，直接触发细胞焦亡。
近日，华中科技大学同济医学院基础医学院郭雨松教授团队在Acta Materia Medica杂志发表题为 “Advances in gasdermin activation, regulation, and targeted drug development” 的综述论文。
本综述主要讨论领域内目前有关 GSDM如何激活、调控的认识，总结GSDM的焦亡以及非焦亡功能在生理和病理过程中的作用，回顾已报道的靶向GSDM的药物并探讨其临床应用潜力。
在激活机制上，本综述首先详细总结了GSDM通过蛋白酶依赖性剪切或翻译后修饰等蛋白酶切非依赖性方式激活的机制，以及通过蛋白酶切失活的机制。之后全面阐述了GSDM激活后的下游效应，包括：促进IL-1β等促炎细胞因子以及LDH、HMGB1、 ATP、Galectin-1等损伤相关分子模式的释放，介导PGE2、11,12-EET等促组织损伤修复物质的释放，介导焦亡细胞伪足形成，与NINJ1协同介导细胞裂解、通过细胞外囊泡介导旁观者焦亡。
在调控机制上，本综述系统回答了三个问题：1、翻译后修饰如何影响GSDM孔的形成；2、膜磷脂代谢如何影响GSDM孔的开关；3、细胞膜损伤修复如何决定GSDM孔是否引起焦亡。
此外，本综述还总结了由GSDM的焦亡功能介导的系列疾病，详细阐述了GSDM在疾病发展过程中的作用机制。值得一提的是，除了介导焦亡，GSDM还在食物耐受、骨稳态维持以及肿瘤转移等许多生理或病理过程中发挥重要作用，理解GSDM的非焦亡功能可以为疾病治疗提供新视角。
最后，针对GSDM靶向性药物的研发进展，本综述全面回顾了已报道的靶向GSDM的激动剂/抑制剂的作用机制及其治疗潜力。在此基础上系统总结了基于GSDM介导的细胞焦亡的抗肿瘤策略， 并提出了GSDM靶向性药物递送系统的改进原则。
总的来说，本篇综述通过全面总结GSDM家族的激活、调控机制及其靶向性药物，为理解GSDM在疾病发展中的作用、开发相关的治疗产品提供理论支持。
引用本文：Tai Luo T , Guo YS et al. Advances in gasdermin activation, regulation, and targeted drug development. Acta Materia Medica. 2025. Vol. 4(4):507-548. DOI: 10.15212/AMM-2025-0014原文链接：https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2025-0014
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