近日，华东理工大学李剑教授团队在Acta Materia Medica上发表了题为 “Glyceraldehyde derivatives inspired by empagliflozin as potential anti-heart failure agents independent of glucose-lowering effects（从老药恩格列净出发，探索甘油醛衍生物作为无降糖作用的抗心力衰竭药物）”的研究论文（https://doi.org/10.15212/AMM-2024-0009），该研究是对降糖老药SGLT2抑制剂恩格列净除“老（降糖活性）”提“新（抗心衰活性）”的二次研发工作，基于原靶标SGLT2抑制活性的构效关系，通过骨架跃迁策略将SGLT2抑制活性的关键药效团葡萄糖环替换为甘油醛结构，经理性设计合成了一系列甘油醛类衍生物(图1），以期获得无降糖作用且抗心衰活性提高的新骨架候选化合物。

图1 JX22经骨架跃迁获得甘油醛系列衍生物用于治疗心力衰竭

结果表明：体外心肌细胞保护作用评价筛出最优衍生物12，其在10 mg/kg剂量下无降血糖作用（图2），而先导老药恩格列净在同等剂量下可显著降低非糖尿病小鼠的血糖。体内药效表明衍生物12在10 mg/kg剂量下可显著改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心衰小鼠的心功能障碍和心肌纤维化，并提高心衰小鼠运动耐量，与恩格列净30 mg/kg剂量下的药效相当（图3）。机制研究表明，衍生物12可通过抑制心肌细胞膜上的钠氢交换体1（NHE1）维持心肌细胞内离子稳态，从而发挥心肌保护作用。此外，衍生物12表现出良好的药代性质与体内安全性，具有较好的成药性。该研究工作成功实现了老药恩格列净的除“老”提“新”，为临床前抗心衰候选小分子的研发提供了一类全新骨架。

图2 衍生物12、恩格列净及先导化合物JX22体内急性降糖实验

图3 衍生物12改善异丙肾上腺素诱导的心衰小鼠的心功能障碍及运动耐量

引用本文：Li X, Yao Y, Zhou LYF , Yang J, Chen X, Zhang C, Wang MJ, Li J, Li BL, Xu YX. Exploring glyceraldehyde derivatives inspired by empagliflozin as potential anti-heart failure agents independent of glucose-lowering effects. Acta Materia Medica. 2024. Vol xx DOI: 10.15212/AMM-2024-0009

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0009

通讯作者介绍

李剑，华东理工大学副校长、石河子大学副校长（援疆），药学院教授、博士生导师。兼任国家药典委员会委员 ， 国家药品注册审评专家咨询委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心外 聘专家，云南省专家工作站负责人，上海市药物化学专业委员会副主任委员。Acta Materia Medica 副主编 ，Acta Pharmaceutica Sinica B和Chinese Chemical Letters等期刊编委。

作者团队介绍

研究团队致力于老药（化药与中草药）二次研发，确证疾病关键靶标及创新药物研发工作，重点聚焦以下研究方向：

（1）重大疾病（心衰、肾衰）新靶标确证和创新药物研发

（2）重大疾病（耐药微生物感染、肿瘤）新靶标确证和创新药物研发

（3）抗衰老新靶标确证和创新药物研发

（4）兼具解酒护肝作用的酒精性疾病治疗药物靶点确证和候选新药研发